2024年8月24日哈弗大学医学院Bernardo L. Sabatini研究团队在Cell杂志上发表文章揭示了甲状腺激素T3通过直接作用于皮层神经环路调控探索行为。

1、大脑T3可双向调控探索行为

腹腔注射T3后在次级运动皮层(M2)脑区观察到大量的T3表达，增加能量消耗、食物摄入也增加，增加体温，并诱发小鼠过度活跃。在明暗箱探索行为学实验中接受T3处理的雄性小鼠停留在亮箱的时间增多，但雌性小鼠并没有表现出类似的行为。腹腔注射T3模拟物（血脑屏障渗透性较低）可显著引起外周甲状腺激素反应基因的变化，可促进能量消耗，但不引起大脑甲状腺激素反应基因的变化，也并不促进探索行为。慢性注射抑制T3合成的丙基硫氧嘧啶(PTU)降低皮层甲状腺激素反应基因的变化，抑制探索行为，这些结果表明大脑T3可双向调控探索行为。

图1、T3促进雄性小鼠停留在亮箱的时间增多

2、T3调控皮层突触传递功能

T3与大脑多个细胞存在联系：星形胶质细胞是大脑T3的主要来源，它通过血脑屏障主动运输促激素甲状腺素(T4)，并通过2型脱碘酶(Dio2)将T4转化为T3。少突胶质细胞祖细胞(OPC)分化和少突胶质细胞成熟高度依赖于T3。单细胞测序发现腹腔注射T3后引起M2区域699个差异性上调基因和419个下调基因，其中谷氨酸能神经元最为显著，主要涉及轴突生长和突触可塑性相关的基因，轴突导向受体3（Robo3）是表达上调最为显著的基因之一。敲除甲状腺素受体β后T3并不能引起皮层甲状腺激素反应相关的基因表达。

进一步通过病毒工具标记M2区域谷氨酸能投射神经元，离体细胞记录发现经历T3处理后增强光刺激引起谷氨酸能投射神经元兴奋性和抑制性突触后电流的敏感性，并能够增强饱和状态下兴奋性突触后电流的幅度，但不能增强抑制性突触后电流的幅度。在敲除Robo3可阻断T3对兴奋性和抑制性突触后电流的影响。

图2、T3调控皮层突触传递功能

3、T3调控小鼠探索性决策行为

研究人员进一步利用双臂博弈任务实验（在不确定、动态变化的环境中进行决策），具体流程为在听到声音刺激后，小鼠随机舔舐两端喷嘴，其中一端80%概率出水，另外一端20%概率出水，训练20次后在没有声音刺激下，这种奖赏随机性会被逆转（原80%概率出水的喷嘴变成20%概率出水，原20%概率出水的喷嘴变成80%概率出水）。有意思的是，接受T3处理后可显著提高小鼠的奖赏比例，在敲除甲状腺素受体后可阻断T3对小鼠的决策行为的增强作用。

图3、T3调控小鼠探索性决策行为

总结

本文发现甲状腺激素T3可直接特异性引起大脑皮层兴奋性投射神经元转录组学变化，增强突触可塑性，促进探索性决策行为。