神经元和突触的完整性依赖于大脑巨噬细胞通过发挥吞噬细胞碎片、突触修剪等功能。血管周围巨噬细胞(PVMs)和小胶质细胞具有类似的卵黄囊起源，定位于血脑屏障实质侧，随着发育的成熟迁移到不同位置，并表达不同的细胞标志物。在空间上，小胶质细胞定位于大脑实质中，PVMs包裹在大脑的脑膜和血管周围。

SPP1是一种多功能糖蛋白，它最初被确定为T细胞分泌的促炎细胞因子，后来发现在不同的组织常驻巨噬细胞中表达，与凋亡细胞的主动清除、趋化性和巨噬细胞迁移有关。在围产期和产前大脑中，Spp1表达在小胶质细胞中；在成年期局限表达在后脑的兴奋性和抑制性神经元中。
阿尔茨海默病(AD)的特征是突触丢失，这可能是功能失调的小胶质细胞吞噬和补体激活引起的。在AD患者中，脑脊液和血浆中SPP1水平升高;此外，SPP1在斑块相关的小胶质细胞中也存在表达。

2023年2月6日伦敦大学学院神经学研究所Soyon Hong研究团队揭示了血管周围SPP1可调控AD模型小鼠小胶质细胞吞噬突触的功能。

1、来源于PVM的SPP1蛋白并异常聚集在血管周围

研究人员发现在6月龄AD模型小鼠海马CA1区小胶质细胞吞噬突触数量明显增多，并且补体蛋白c1q和SPP1表达明显增加。进一步荧光原位杂交实验发现c1q主要来源于小胶质细胞上，并发现在AD患者中海马组织中SPP1表达在血管周围。
随后通过流式细胞技术发现SPP1主要表达在PVMs，少部分表达在血管旁成纤维细胞上，形态学实验发现海马脑区SPP1蛋白位于血管周围空间的基底膜上。

2、SPP1蛋白调控AD模型小胶质细胞吞噬突触的作用

侧脑室注射oAβ 可引起海马脑区小胶质细胞吞噬突触，并存在补体信号C1q的激活，但在敲除SPP1后注射oAβ 并不会引起小胶质细胞的吞噬突触作用，也并不会激活C1q。荧光原位杂交发现AD模型小鼠海马区域调控内溶酶体加工作用的蛋白progranulin 和 Cathepsin B表达增加，但在敲除SPP1后这些蛋白减少。离体实验发现在外源性增加SPP1蛋白后可明显促进SPP1敲除小鼠小胶质细胞吞噬作用。这些结果表明后敲除SPP1蛋白AD模型小鼠小胶质细胞吞噬作用被减弱。
通过免疫荧光实验发现6月龄AD模型小鼠海马CA1区突触丢失，但在敲除SPP1后可抑制突触丢失，这就表明敲除SPP1可通过减弱小胶质细胞的吞噬作用抑制突触丢失。

3、SPP1蛋白通过自分泌TGF-β信号调控小胶质细胞功能

 为进一步探究血管旁SPP1是如何改变小胶质细胞的功能，通过单细胞测序发现敲除SPP1后PVMs影响最为显著的配体信号是转化生长因子- 1β，表达下降；小胶质细胞上的转化生长因子- 1β受体表达也下降，这就表明SPP1可能通过自分泌TGF-β信号协调血管周围环境对小胶质细胞的调控作用。

总结

本文发现SPP1蛋白作为外源性信号可通过血管旁转化生长因子- 1β和小胶质细胞上的受体信号调控突触吞噬功能。