外周痛觉神经元感受到疼痛信号，随后将信号传递到更高的大脑中枢，以产生适当的感觉知觉，并调节生理和行为反应。延髓腹外侧区( VLM)是痛觉下行调控通路的重要组成部分，电刺激或在该脑区注射谷氨酸和GABA激动剂均能发挥镇痛作用。蓝斑核（LC）去甲肾上腺素能神经元投射下行纤维到达脊髓背角,释放去甲肾上腺素(NE)抑制疼痛信号向上传递。对于VLM与LC之间存在的连接是直接的还是间接的，存在争议。

2023年3月9日美国国家牙科和颅面研究所Mark A. Hoon在Nature Neuroscience杂志上发表文章揭示了延髓腹外侧区可通过作用于蓝斑核下行疼痛通路调控痛觉反应。

1、尾侧VLMTH阳性神经元调控疼痛反应

研究人员通过免疫荧光实验发现辣椒素激活的尾侧VLM神经元绝大多数是酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元，更进一步原位杂交实验发现TH阳性神经元为兴奋性神经元。光纤钙成像记录系统发现在接受辣椒素、热刺激和机械性刺激后尾侧VLM -TH阳性神经元活性明显增加。

研究人员通过哈格里夫斯试验（测试动物在接受热刺激后热阈值）发现在慢性激活尾侧VLM -TH阳性神经元能够抑制小鼠对热刺激的反应，增加热板试验中舔舐反应的潜伏期时间，具有镇痛效应。这种效应并不会出现在痒觉、冷觉等刺激中。与之相反的是，在慢性抑制尾侧VLM -TH阳性神经元能够增强小鼠对热刺激的响应。

图1：尾侧VLMTH阳性神经元调控疼痛反应

2、尾侧VLM -TH阳性神经元与蓝斑核形成直接连接，调控疼痛信号

在TH-cre小鼠VLM尾侧注射顺行示踪病毒，免疫荧光实验发现在导水管周围灰质区、室旁下丘脑、室旁丘脑和终纹床核观察到神经投射，其中LC区域投射密度较多。逆行示踪实验发现LC区域神经元也逆行投射到VLM脑区。慢性激活VLM尾侧TH阳性神经元后投射到脊髓（SC）的LC区域的神经元活性也增强，并能抑制小鼠对疼痛刺激的反应，这就表明VLM-LC存在直接的神经连接，与下行投射到脊髓，形成VLM-LC-SC环路，并调控疼痛反应。

图2：尾侧VLM-TH阳性神经元与LC存在直接神经连接

3、去甲肾上腺素介导尾侧VLM-TH阳性神经元调控疼痛反应

弗氏完全佐剂诱导小鼠出现炎症性疼痛反应，慢性激活尾侧VLM -TH阳性神经元可发挥缓解疼痛的作用。已有研究表明在脊髓注射去甲肾上腺素激动剂可发挥镇痛作用。研究人员α -2肾上腺素能受体拮抗剂能够完全阻断慢性激活尾侧VLM -TH阳性神经元引起的镇痛效应。

而肾上腺素能受体激动剂能够阻断慢性抑制尾侧VLM -TH阳性神经元引起的疼痛效应。进一步通过基因编辑技术CRISPR敲除合成去甲肾上腺素的关键基因TH后，激活VLM-LC-SC环路并不能发挥镇痛作用。

图3：去甲肾上腺素介导尾侧VLMTH阳性神经元调控疼痛反应

总结

本文发现在VLM尾侧存在一类去甲肾上腺素能神经元，慢性激活该类神经元可发挥镇痛作用，抑制该类型神经元诱发疼痛反应。进一步病毒示踪实验实验发现该类型神经元投射到蓝斑核，并与脊髓形成连接，调控疼痛信号。