帕金森病是常见的神经退行性疾病之一，目前认为年龄老化、环境因素与遗传因素在PD发生发展过程中起了重要作用。GBA1基因编码β-葡萄糖脑苷脂酶，这是一种溶酶体酶，参与鞘脂代谢，能够水解葡糖神经酰胺和葡糖鞘氨醇。研究表明GBA1基因是戈谢病的致病基因，也是PD发生的重要风险因素。作者团队早期就开展了GBA1基因与中国PD人群的相关性研究（Sun Q, et al. Mov Disord. 2010； Guo J, et al. Neurobiol Aging. 2015； Zhao, Y, et al. Brain. 2020），近期作者团队完成的中国PD人群首个GWAS研究进一步证实GBA1基因变异与PD发生发展相关（Pan H, et al. NPJ Parkinsons Dis. 2023）。但在中国PD人群中，GBA1基因变异谱及基因型-表型有待精准探索。

近日，中南大学湘雅医院神经内科、国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）刘振华副教授团队与南华大学附属第一医院神经内科武衡教授团队合作在国际权威期刊《NPJ Parkinson's Disease》以论著形式在线发表了题为“Mutational spectrum and clinical features of GBA1 variants in a Chinese cohort with Parkinson’s disease”的原创性论文。通过多中心、大型中国帕金森病（PD）临床队列研究，系统绘制了中国PD人群GBA1基因变异谱，揭示了携带GBA1基因变异的中国PD患者临床表型特征（基因型-表型特征）。刘振华副教授和武衡教授为论文并列通讯作者，博士研究生周阳杰为论文第一作者，中南大学湘雅医院为第一单位兼第一通讯单位。

本研究在中国帕金森病及运动障碍疾病多中心数据库及协作网（PD-MDCNC）基础上，应用全外显子组测序或全基因组测序对PD-MDCNC数据库中4031例PD患者和2931例健康对照进行了GBA1基因的变异分析，最终鉴定了GBA1基因104个非同义变异，其中8个新变异（p.R8G、p.C57W、p.N227R、p.V230G、p.T270R、p.A277P、p.D438Y、p.Q479X）为国际首次报道；除p.L483P风险位点外，还发现p.G241R、p.S310G是中国PD人群新的风险位点；在中国PD人群中，GBA1基因变异发生率为7.46%；并系统绘制了中国PD人群GBA1基因变异谱。

图1 GBA1变异在PD患者和对照组中的分布。

本研究组建了中国人群最大的GBA1-PD临床研究队列（301例，其中95例PD患者携带GBA1 p.L483P变异），开展了中国GBA1-PD临床队列注册登记研究（CPD-GBAR）（Clinical Trials网站注册登记号NCT03523065），通过全面的临床评估（包含运动症状、非运动症状以及运动并发症等）和随访观察，发现与未携带GBA1基因变异的PD患者相比，携带GBA1基因变异的PD患者发病年龄更早（发病年龄平均提前了4年）、运动症状更重，更容易出现快速眼动睡眠行为障碍（RBD）、嗅觉功能障碍、认知功能障碍、抑郁和自主神经功能障碍等，揭示了中国人群携带GBA1基因变异的PD患者临床表型特征（基因型-表型特征）。

图2 PD患者和对照组中GBA1变异的频率和GBA1变异PD的临床特点。

本研究首次揭示了p.S310G、p.G241R变异可增加PD发病风险，中国PD人群GBA1基因变异率约为7.46%，系统绘制了中国PD人群GBA1基因变异谱；开展了中国GBA1-PD临床队列注册登记研究（CPD-GBAR），揭示了中国人群携带GBA1基因变异的PD患者临床表型特征（基因型-表型特征）；为PD患者的GBA1基因靶向治疗提供了有价值的依据。