N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是一类谷氨酸能受体，包括两个必需的GluN1亚基以及GluN2（2A-2D)和GluN3(3A-3B）亚基，具有不同的电生理特征，调控突触功能。氯胺酮通过抑制NMDAR，激活 mTOR、脑源性神经营养因子（BDNF）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β)、转录因子eIF4E等信号发挥快速抗抑郁作用。GluN2B广泛表达在兴奋性和抑制性神经元上，抑制其活性后产生明显的抗抑郁作用。动物实验表明敲除GluN2A具有抗抑郁作用，但具体机制未知。

2023年9月14日中国科学院上海有机化学研究所陈椰林 、耿泱研究团队在Nature Neuroscience杂志上发表文章揭示了GluN2A调控氯胺酮的快速抗抑郁作用。

1、氯胺酮的抗抑郁作用依赖于GluN2A

研究人员通过系列行为学实验发现GluN2A敲除小鼠在绝望反应（强迫游泳、悬尾实验）中的不动时间减少。在皮质酮诱发野生型小鼠出现糖水偏好障碍，但在敲除GluN2A后并不出现这种快感缺失障碍。NMDAR通道阻断剂MK-801或氯胺酮可显著减少强迫游泳、悬尾实验中的不动时间减少，这种抗抑郁作用并不出现在GluN2A敲除小鼠中。有意思的是，腹腔注射GluN2B拮抗剂或经典的抗抑郁药物氟西汀均减少野生型小鼠和GluN2A敲除小鼠在强迫游泳、悬尾实验中的不动时间，表明氯胺酮的抗抑郁作用依赖于GluN2A。

图1：氯胺酮的抗抑郁作用依赖于GluN2A

2、敲除兴奋性神经元GluN2A发挥抗抑郁作用

考虑到GluN2A表达在兴奋性和抑制性神经元上，通过基因工具小鼠分别敲除兴奋性和抑制性神经元GluN2A，发现敲除抑制性神经元GluN2A后并不引起在强迫游泳、悬尾实验中的绝望反应，但在敲除兴奋性神经元GluN2A后可显著降低强迫游泳、悬尾实验中的不动时间，表现为抗抑郁作用。利用病毒载体工具特异性敲除成年小鼠海马脑区GluN2A后也发挥类似的抗抑郁作用。

以往研究发现GluN2B可能通过影响兴奋性或抑制性突触发挥抗抑郁作用，那么GluN2A是否也存在类似的作用机制？通过电生理实验发现与野生型小鼠相比，GluN2A敲除小鼠海马CA1区锥体神经元兴奋性突触后电流和抑制性突触后电流并未发生变化，表明敲除GluN2A并不影响兴奋性或抑制性突触传递功能。

图2：敲除兴奋性神经元GluN2A发挥抗抑郁作用

3、氯胺酮通过抑制GluN2A活性发挥抗抑郁作用

进一步实验发现敲除GluN2A增加海马锥体神经元内在兴奋性，不影响中间能神经元放电活动，表明GluN2A特异性调控兴奋性神经元放电活动。MK-801或氯胺酮可增加野生型小鼠海马锥体神经元内在兴奋性，但这种增强效应不出现在GluN2A敲除小鼠中，表明MK-801或氯胺酮可通过抑制GluN2A活性进而促进锥体神经元内在兴奋性发挥抗抑郁作用。

图3：氯胺酮通过抑制GluN2A活性发挥抗抑郁作用

总结

本文揭示了氯胺酮通过抑制GluN2A活性，特异性快速增强海马兴奋性神经元内在兴奋性发挥抗抑郁作用。