复旦大学黄志力团队揭示前扣带皮层-背侧纹状体环路介导疼痛-失眠共患的发生

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来源: | 作者:康森特生物科技 | 发布时间: 2024-02-20 | 211 次浏览 | 分享到:

慢性疼痛与睡眠障碍高度共患, 失眠不仅加剧疼痛，还损害记忆、增加患抑郁症的风险。背内侧纹状体(DMS)作为基底神经节的输入，在睡眠-觉醒调节中起关键作用。DMS表达多巴胺D1型受体的中型棘突神经元（D1-MSN）促进觉醒，表达多巴胺D2型受体的中型棘突神经元（D2-MSN）促进睡眠。前扣带皮层（ACC）锥体神经元（PNs）是调控疼痛的关键神经元，也是DMS的主要输入，但ACC-DMS环路是否参与慢性疼痛相关的失眠尚未知。

2024年2月13日复旦大学黄志力团队在Neuron杂志上发表文章揭示了慢性疼痛增强ACC-DMS环路D1-MSN神经元突触可塑性介导失眠的发生。

1、ACC- PNs在慢性疼痛-失眠共患模型中选择性激活

研究人员利用部分坐骨神经结扎(PSNL)疼痛小鼠模型模拟疼痛和失眠的共患。通过光纤钙成像技术记录昼夜节律时间ZT0–ZT2（上午7点到9点，为PSNL模型小鼠失眠阶段）和ZT12–ZT14（晚上7点到9点，为PSNL模型小鼠和正常小鼠觉醒阶段）ACC- PNs活性，结果发现PSNL模型小鼠在失眠阶段ACC- PNs活性增强，在觉醒阶段无变化。电生理实验也证明PSNL模型小鼠在失眠阶段ACC- PNs微小兴奋性突触后电流增强。单独使用催眠药(安定)或镇痛药(吗啡)均不影响PSNL模型小鼠失眠阶段ACC- PNs活性变化，但在使用联合催眠和镇痛的药物可显著降低失眠阶段ACC- PNs活性。

为进一步证实ACC-PNs活性在慢性疼痛诱发失眠中的重要性，他们通过病毒载体工具特异性诱导ACC脑区兴奋性神经元死亡后，可阻断慢性疼痛诱发失眠的发生。慢性激活正常小鼠ACC- PNs后可增加觉醒时间，减少非快速眼动睡眠时间，表现出睡眠障碍。

图1：PSNL模型小鼠在失眠阶段ACC- PNs活性增强

2、ACC→DMS环路调控慢性疼痛诱发的失眠

光激活正常小鼠ACC→DMS环路后并不影响痛觉，但可显著促进觉醒，减少睡眠。纹状体区域可分为背侧纹状体和腹侧纹状体(包含伏隔核等), 前扣带皮层投射到伏隔核的环路参与疼痛的发生，但在光激活该环路并不影响睡眠。慢性抑制PSNL模型小鼠ACC→DMS环路后可缓解疼痛，并能改善睡眠障碍，促进睡眠。

图2、慢性激活正常小鼠ACC- PNs后可增加觉醒时间

3、DMS D1-MSN神经元调控慢性疼痛诱发的失眠

考虑到DMS脑区主要存在D1-MSN和D2-MSN神经元，研究人员利用电生理实验发现PSNL模型小鼠DMS D1-MSN神经元内在兴奋性增强，D2-MSN神经元并不存在这种变化。进一步分析发现D1-MSN神经元自发性和微小兴奋性突触后电流均增强，表明慢性疼痛促进D1-MSN神经元突触前释放谷氨酸。PSNL模型损伤后1周DMS D1-MSN神经元长时程增强作用增强，D2-MSN神经元长时程增强作用减弱，这种突触可塑性增强作用并不发生在损伤早期（损伤后第3天）。慢性抑制PSNL模型小鼠D1-MSN神经元活性后尽管不影响疼痛，但可显著减少ZT0–ZT2觉醒时间，促进睡眠，表明DMS D1-MSN神经元调控慢性疼痛诱发的失眠。