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如何防止肌肉衰老?
来源: | 作者:康森特生物科技 | 发布时间: 2024-05-20 | 848 次浏览 | 分享到:

近日,西班牙巴塞罗那庞培法布拉大学医学与生命科学系Pura Muñoz-Cánoves研究团队在Science上发表研究,作者研究了大脑和肌肉之间的相互作用,以及它们在维持日常肌肉生理机能中的作用。

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脑-肌时钟通讯维持成人肌肉稳态,防止衰老过程中过早肌少症

研究人员使用Bmal1-KO小鼠与表达不同cre小鼠杂交产生三个品系,(i)Acta1(Hsa)该启动子在骨骼肌(muscle-RE)中重建内源性Bmal1;(ii)突触结合蛋白10(Syt10)启动子,其主要在脑的SCN中(brain-RE)重建Bmal1;和(iii)Acta1和Syt10启动子,其在SCN和肌肉中重建Bmal1(RE/RE)[Fig.1A]。Bmal1-KO在约10周时表现出早期衰老迹象,如肌肉质量和力量损失(肌少症),并在约30周时开始死亡。26周龄的KO小鼠表现出体重减轻和肌肉退化迹象,包括肌纤维普遍减少(肌肉萎缩和肌少症的特征)和胶原积聚增加(纤维化),而在肌肉或大脑中恢复Bmal1的表达轻度减弱了肌肉衰老的一些特征,RE/RE小鼠阻止了肌少症样表型[Fig.1B-D]。因此,异常的肌肉表型源于缺乏脑-肌交流,而维持成人肌肉生理学中的关键过程在很大程度上取决于中枢-外周(脑-肌)的时钟网络。


Figure 1 大脑和肌肉时钟基因对于昼夜节律行为和骨骼肌的功能是充分必要的



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脑-肌通信节点维持基本的稳态功能,但需要其他外周时钟来完成日常肌肉生理机能


接下来,对10周或26周龄的WT、KO、muscle-RE、brain-RE和RE/RE小鼠肌肉转录组进行RNA-seq分析。主成分分析(PCA)显示,muscle-RE和RE/RE转录组与WT更接近,而brain-RE转录组与KO更相似[Fig.2A]。10周龄和26周龄muscle-RE小鼠的肌样本中均显示出核心时钟基因的表达,但没有表现出节律振荡(即Bmal1、Per1-3、Cry1-2、Rorc和Nr1d1)[Fig.2B],这表明肌肉外周时钟不是完全自主的。在brain-RE小鼠中,只有10周龄小鼠Per1-2和Cry1-2以及26周龄小鼠Per1-2和Cry1在肌肉中表现出节律性表达。在RE/RE小鼠中,两个周龄的时钟核心基因与WT小鼠几乎表现出相同的幅度、相位和周期振荡[Fig.2B]。这表明,肌肉外周时钟不能自主发挥作用。相反,它依赖于大脑-肌肉时钟网络来驱动肌肉昼夜节律机制的振荡。因此,大脑与肌肉的交流是必要的,足以驱动肌肉昼夜节律机制的振荡。


Figure 2 脑-肌时钟的相互作用驱动核心时钟机制、节律功能和正确相位



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肌肉外周时钟充当中央时钟信号的守门人,以调节线粒体代谢和稳态

只有当大脑时钟存在时(brain-RE)才检测到大量不同的肌肉节律转录物,说明肌肉中存在大脑驱动的、非Bmal1依赖的振荡[Fig.3A,B]。然而,这些大脑驱动的转录物发生了振幅和振荡相位的改变[Fig.3C,D]。在WT小鼠的肌肉组织中,观察到参与基本分子过程的转录物在休息时间(ZT0至ZT12)出现表达峰值[Fig.3E]。Brain-RE小鼠的肌肉组织表现出相位错位,相位峰值发生在活动期。然而,RE/RE小鼠则表现出与WT小鼠一样的正确排列[Fig.3E-G]。

为了评估肌肉脂质代谢失调,研究人员测量了休息和活动时间(分别为白天和晚上)肌肉中的脂滴密度(脂滴是肌肉脂肪酸代谢的主要贡献者,并在动物活动期间提供肌肉能量代谢的重要来源)。同样观察到,Brain-RE小鼠表现出脂质代谢的相位错位,而RE/RE小鼠显示出与WT相似的分布[Fig.3H]。肌肉在很大程度上依赖线粒体活动来实现其正确的生理功能。线粒体动力学的有效调节包括通过AMPK信号募集分裂调节因子动力蛋白相关蛋白1(DRP1)来提高线粒体分裂速率。这一过程对于通过线粒体通过自噬分离受损或功能失调的线粒体至关重要。一致地,来自RE/RE动物的肌肉表现出活化的DRP1、活化的AMPK和自噬,类似于WT小鼠。相反,在brain-RE小鼠中观察到线粒体过程的时间错位。因此,功能失调的线粒体可能导致26周龄muscle-RE和brain-RE小鼠中的肌肉过早衰老。这与新出现的概念一致,即功能失调的线粒体会在衰老过程中引发肌少症。肌肉的“守门功能”对于维持正常的日常代谢和稳态功能以及预防肌少症至关重要。

 

Figure 3 通过外周肌肉时钟介导肌肉组织的节律功能和相位



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进食-禁食节律可保护衰老小鼠的日常功能并预防肌少症

大脑通过同步外周时钟来调节进食禁食周期。然而,随着年龄的增长,大脑时钟会退化,导致昼夜节律失调和肌肉中激素受体的丧失。因此,作者对老年小鼠(66-74周龄)进行TRF(仅在活动期提供食物)约26周,以确定是否能防止肌肉退化。对照组由ALF(自由进食)年轻小鼠组成。结果发现,与老年/ALF小鼠的肌肉相比,老年/TRF小鼠的肌肉没有表现出萎缩、脂肪积聚增加或纤维化增加[Fig.4A-H]。此外,TRF在体内防止了衰老肌肉中线粒体生物能量和代谢的损失[Fig.4E,F]。总的来说,衰老过程中肌肉功能的恶化可能是由大脑(SCN)中枢时钟的恶化引起的,可以通过强制禁食(行为)来挽救。





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结论

组织时钟之间的沟通和协调对于维持整个生物体的健康至关重要。本文研究表明,中枢时钟驱动外周肌肉时钟的振荡。外周肌肉时钟反过来通过感受、解释和响应主要来自中央时钟的线索,以及可能来自其他外周时钟的线索来整合这些信号,以确保组织的一致性[Fig.4J]。这表明存在一个分散的时钟网络,而不是由中央时钟单独控制外围组织时钟的分层、以大脑为中心的网络。通过TRF恢复昼夜节律减轻了老年小鼠的肌肉损失、代谢和运动功能受损以及肌肉力量下降。这些结果突出了内在衰老时钟机制向更年轻的状态进行遗传和生理重编程的潜力。











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