2024年8月16日上海交通大学医学院刘明刚、徐天乐团队在Science advances杂志上发表文章揭示了慢性瘙痒诱发焦虑的神经环路机制。

1、LS抑制性神经元活性升高参与慢性痒模诱发焦虑行为

研究人员利用涂抹DCP（二苯基环丙烯酮）诱导接触性皮炎慢性痒模型，发现在DCP敏化1周后再持续给药2周在不引起运动障碍下可稳定诱导成年小鼠表现明显的焦虑样行为，这种焦虑样行为在停止涂抹DCP后1周内消失。免疫荧光实验发现涂抹DCP可激活LS脑区神经元，药理学抑制吻侧LS神经元活性后可阻断慢性痒模诱发焦虑行为。

原位杂交实验表明约99%LS脑区神经元为抑制性神经元。电生理实验检测涂抹DCP后LS神经元放电频率增加，自发性兴奋性突触后电流增强。光纤钙成像记录到涂抹DCP的小鼠在十字高架迷宫实验中从闭合臂走向开放臂时LS抑制性神经元活性增强。化学遗传学慢性抑制LS抑制性神经元后可阻断慢性痒模诱发焦虑行为，这些结果表明LS抑制性神经元活性升高参与慢性痒模诱发焦虑行为。

图1、LS抑制性神经元活性升高参与慢性痒模诱发焦虑行为

2、Re→LS 环路特异性调控慢性瘙痒引起的焦虑

逆行示踪病毒实验发现LS抑制性神经元接受来自于基底外侧杏仁核、海马下托、前额叶皮层(PFC)、乳头上核、丘脑连结核（Re）等多个脑区。2周涂抹DCP可显著激活大脑多个脑区，其中Re脑区较为显著。光纤钙成像记录系统发现DCP诱发的瘙痒中Re脑区兴奋性神经元活性增加，但从闭合臂走向开放臂时该神经元群活性并未发生变化。慢性抑制Re脑区兴奋性神经元可减少DCP诱发的瘙痒行为，但不影响焦虑行为。

慢性抑制Re→LS 环路后可减少DCP引起的瘙痒和焦虑样行为。急性和慢性束缚应激并不引起投射到LS的Re脑区兴奋性神经元兴奋性增加，抑制Re→LS 环路也并不会改善急性和慢性束缚应激引起的焦虑样行为。

图2、Re→LS 环路特异性调控慢性瘙痒引起的焦虑

3、LS→LH环路特异性调控慢性瘙痒引起的焦虑

示踪病毒实验发现LS脑区抑制性神经元广泛性投射到外侧下丘脑（LH）、内侧视前区、终纹床核、内侧隔核、腹侧被盖区等多个脑区，其中LH脑区参与调控焦虑行为。电生理实验发现激活输入到LH脑区的LS脑区抑制性神经元纤维后可引起抑制性突触后电流。慢性抑制LS→LH环路可改善DCP诱发的焦虑样行为，但不改善其瘙痒行为。多个病毒示踪实验证实Re支配的LS神经元可投射到LH脑区，存在直接性的Re → LS → LH 功能环路。慢性抑制Re → LS → LH 环路可改善DCP诱发的焦虑样行为，但不改善其瘙痒行为。

图3、存在直接性的→ LS → LH 功能环路

总结

本文揭示了LS脑区抑制性神经元在慢性瘙痒引起的焦虑行为中的作用，并揭示调控其多级神经环路机制。