2024年9月1日复旦大学生命科学院刘铁民教授、中国科学技术大学占成、复旦大学生命科学院张智在Nature Communications杂志上发表文章揭示了中缝背核和中脑导水管周围腹外侧灰质区NPY阳性神经元调控急性和慢性应激引起食欲下降和焦虑行为。

1、DRN/vlPAG-NPY神经元参与急性应激引起的食欲减退和焦虑行为

小鼠在接受2小时单笼新奇环境刺激后血液中皮质酮水平显著升高，减少十字高架迷宫中开放臂的停留时间，也减少旷场实验中心区域停留时间，表明增加焦虑样行为。此外，这种急性环境应激在短时间内(4小时)可抑制小鼠的食欲。

免疫荧光实验发现上述急性环境应激可引起大脑多个与应激反应相关的脑区神经元激活，其中中缝背核和中脑导水管周围腹外侧灰质区（DRN/vlPAG)脑区神经元激活更为明显，这些激活的神经元为NPY阳性神经元。光纤概成像记录到DRN/vlPAG脑区NPY能神经元（DRN/vlPAG-NPY神经元）在接受急性环境应激后钙离子活性显著升高。

在进行急性环境应激之前慢性抑制DRN/vlPAG-NPY神经元后可进一步加重食欲减退，激活这类神经元群后可缓解急性应激引起的食欲减退。禁食或禁食后再摄食行为均不激活DRN/vlPAG-NPY神经元，抑制该神经元群亦不会影响禁食后再摄食行为。此外，在激活DRN/vlPAG-NPY神经元或特异性诱导其凋亡均不并不影响正常摄食行为，表明DRN/vlPAG-NPY神经元并不影响稳态摄食行为。

慢性激活DRN/vlPAG-NPY神经元可阻断急性环境应激引起的皮质酮水平升高，并可增加在开放臂区域的停留时间（无统计学差异），但可显著增加旷场行为中心区域的停留时间，表明可部分缓解焦虑行为。

图1、急性环境应激降低食欲并引起焦虑行为

2、DRN/vlPAG-NPY神经元参与慢性应激引起的食欲减退和焦虑行为

为进一步确定DRN/vlPAG-NPY神经元在焦虑行为中的作用，研究人员利用慢性束缚应激模型（每天束缚2-3小时，连续2周）可降低小鼠摄食行为，皮质酮水平升高，可激活DRN/vlPAG-NPY神经元。然而，在束缚期间抑制DRN/vlPAG-NPY神经元可进一步增强应激引起的食欲减退。

光激活DRN/vlPAG-NPY神经元可引起条件性位置偏好行为，抑制DRN/vlPAG-NPY神经元后引起条件性位置厌恶行为。通过病毒工具特异性敲低DRN/vlPAG-NPY神经元的NPY表达后可加重急性和慢性应激引起的焦虑行为。

图2、抑制DRN/vlPAG-NPY神经元增强应激引起的食欲减退

3、DRN/vlPAG-NPY神经元调控摄食和负性情绪的环路

原位杂交实验发现80%以上DRN/vlPAG-NPY神经元为抑制性神经元，不到10%为兴奋性神经元。病毒示踪实验发现DRN/vlPAG-NPY神经元主要投射到丘脑室旁核（PVT）、外侧下丘脑（LH）、内侧视前区（MPA）、下丘脑前区（LA）、下丘脑背内侧核（DMH）。通过光遗传学技术发现仅激活DRN/vlPAG-NPY→PVT环路后促进摄食行为，仅激活DRN/vlPAG-NPY→LH环路引起条件性位置偏好行为，即具有正向价值。

图3、DRN/vlPAG-NPY神经元调控摄食和负性情绪的环路

总结

本文通过多种技术发现脑干NPY阳性神经元调控急性和慢性应激引起食欲下降和焦虑行为。