2024年10月18日浙江大学医学院陆新江、冯晔团队在Cell Stem Cell 杂志上发表文章揭示精氨酸加压素驱动造血干细胞异常髓系分化促进抑郁的发生。

1、慢性应激依赖于S100A9促进骨髓HSPCs向髓系细胞分化

研究人员利用慢性束缚应激（chronic restraint stress，CRS）和慢性不可预测应激（chronic unpredictable mild stress ，CUMS)诱导小鼠抑郁样行为，并对这些抑郁样模型小鼠骨髓HSPCs进行分析发现共同淋巴系前体细胞（CMPs）和粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）数量增多，外周Ly6Chi单核细胞和中性粒细胞数量也增多，共同淋巴祖细胞(CLP)和T细胞、B细胞数量减少。谱系细胞追踪发现CRS和CUMS模型小鼠骨髓中HSPCs来源的中性粒细胞浸润到大脑海马DG区。

进一步单细胞测序发现CRS和CUMS模型小鼠骨髓中HSPCs向髓系细胞分化增多。集落形成单位(Colony-Forming Unit,CFU)检测发现骨髓髓系细胞增殖分化增多，这种促进效应依赖于S100A9基因，这些结果表明慢性应激促进骨髓HSPCs向髓系细胞分化。

图1、慢性应激依赖于S100A9促进骨髓HSPCs向髓系细胞分化

2、AVP促进髓系细胞生成，诱发抑郁样行为

单细胞测序发现CUMS模型小鼠骨髓HSPCs中的差异性表达基因与神经活性配体-受体相互作用密切相关，其中最为显著的基因为精氨酸加压素(arginine vasopressin, AVP)受体AVPR2。CUMS模型小鼠骨髓AVPR2水平增加，血液中AVP水平也升高。接受AVP注射的小鼠骨髓造血干细胞数量减少，GMPs数量增多，血液Ly6Chi单核细胞和中性粒细胞数量增多，并引起小鼠抑郁样行为。通过化学遗传学慢性抑制下丘脑AVP阳性神经元后可减少骨髓GMPs数量，降低血液和大脑Ly6Chi单核细胞和中性粒细胞数量，并能有效缓解抑郁样行为。

以往研究表明B细胞和中性粒细胞表达AVPR2。慢性应激小鼠骨髓中性粒细胞AVPR2 mRNA水平升高。清除中性粒细胞后，AVP并不影响造血干细胞和GMPs的数量变化，但清除B细胞后AVP仍能发挥相应作用。特异性敲除中性粒细胞AVPR2 后AVP也不影响造血干细胞和GMPs的数量变化。此外，敲除中性粒细胞CXCR4（调控中性粒细胞归巢到骨髓）后AVP处理后造血干细胞增多，GMPs的数量减少，Ly6Chi单核细胞和中性粒细胞数量也减少，表明AVP诱导中性粒细胞归巢到骨髓，促进髓系细胞分化。

图2、AVP促进髓系细胞生成，诱发抑郁样行为

3、慢性应激激活IL-36G-IL-1RL2信号通路促进骨髓HSPCs向髓系细胞分化

为进一步找到AVP干预后中性粒细胞促进造血干细胞分化的分子机制，通过实验发现AVP注射后可引起CXCL2, CCL3, IL-36G和OSM等多个趋化因子水平升高，仅阻断IL-36G可降低AVP注射后骨髓GMPs的数量。AVP处理后骨髓和血液中IL-36G蛋白水平显著增加，IL-36G mRNA水平在中性粒细胞表达增多最为显著。特异性敲除中性粒细胞IL-36G 后可阻断AVP注射引起的促进髓系细胞生成的作用。

特异性敲除造血干细胞上的白细胞介素1样受体2 （IL-1RL2，为IL-36G 的受体）可减低慢性应激小鼠大脑中性粒细胞数量，降低海马脑区IL-1β蛋白水平，增加BDNF和突触蛋白水平，改善抑郁样行为。

图3、慢性应激激活IL-36G-IL-1RL2信号通路促进骨髓HSPCs向髓系细胞分化

总结

本文慢性应激促进AVP水平升高，激活中性粒细胞IL-36G-IL-1RL2信号，促进骨髓HSPCs向髓系细胞分化，炎症细胞浸润到大脑中，引起炎症反应，诱发抑郁样行为。