2026年4月21日，中南大学湘雅医院罗湘杭教授、黄燕教授及山东第一医科大学附属省立医院赵家军教授团队在《Cell》上发表了一篇名为“A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction”的文章。研究旨在明确长期热应激对机体代谢健康的持续性影响，系统揭示热暴露与代谢功能障碍之间的内在关联；深入探索热应激诱发代谢异常的分子与细胞机制，精准定位参与该过程调控的关键细胞类型、信号分子及信号通路；进一步解析皮肤 - 下丘脑轴在热应激介导代谢紊乱中的核心调控作用，阐明皮肤来源信号调控中枢神经、进而影响全身代谢稳态的作用模式；在此基础上筛选可有效逆转热应激所致代谢损伤的潜在干预靶点，重点验证维生素 A 对热相关代谢异常的改善效果，为全球变暖背景下代谢相关疾病的防控提供新策略；同时将动物实验结论进行人群层面验证，评估研究结果在人类群体中的适用性，为临床预防与治疗热暴露相关代谢疾病夯实理论基础与科学依据。

3.2 下丘脑 LRRC7⁺星形胶质细胞储存热应激记忆

单细胞测序结果证实，热应激刺激会促使小鼠下丘脑星形胶质细胞整体数量增多，其中 LRRC7⁺星形胶质细胞亚群发生特异性扩增，即便进入恢复阶段，该细胞亚群仍可维持较高占比。LRRC7⁺星形胶质细胞主要富集分布于下丘脑室旁核，是下丘脑内响应热应激刺激的核心细胞类群。表观遗传测序分析显示，热应激可诱导 LRRC7⁺星形胶质细胞产生持续性染色质开放重塑，进而形成稳定的热应激记忆，该表观遗传改变可维持四周以上，且二次热暴露能够快速重新激活该记忆状态。具备热应激记忆的机体再次接受高温刺激后，代谢紊乱症状会进一步加剧，充分说明 LRRC7⁺星形胶质细胞介导的热记忆是诱发代谢功能异常的重要因素。

3.3 LRRC7⁺星形胶质细胞热记忆诱发代谢紊乱

研究通过病毒标记与细胞分选手段，高效分离并纯化 LRRC7⁺与 LRRC7⁻两种星形胶质细胞亚型。将携带热记忆的 LRRC7⁺星形胶质细胞移植至正常小鼠下丘脑后，实验小鼠在高脂饮食条件下会出现肥胖、胰岛素抵抗、能量代谢水平降低等典型异常表型，与热应激模型小鼠的生理特征高度吻合。利用化学遗传学技术特异性抑制 LRRC7⁺星形胶质细胞活性，能够有效清除细胞热记忆，显著缓解热应激引发的代谢紊乱，恢复机体能量消耗水平与脂肪脂解功能。以上研究充分证实，LRRC7⁺星形胶质细胞所形成的热应激记忆，是介导热应激相关代谢失衡的核心细胞机制。

3.4 皮肤来源 KLK14 印记 LRRC7⁺星形胶质细胞

热应激状态下小鼠血清内 KLK14 蛋白表达水平显著上调，该分泌蛋白能够穿透血脑屏障靶向作用于下丘脑组织，进而诱导 LRRC7⁺星形胶质细胞发生特异性扩增。皮肤表皮角质形成细胞是热应激条件下循环 KLK14 的主要分泌来源，高温刺激可显著激活角质形成细胞合成与释放 KLK14。人群临床研究同样发现，高温暴露会导致外卖骑手血清 KLK14 含量上升，且蛋白水平与高温暴露时长呈正向关联。皮肤特异性敲除 KLK14 基因，可有效阻断热应激诱导的 LRRC7⁺星形胶质细胞增殖与热记忆形成，全面逆转后续代谢紊乱表型。机制探究进一步筛选并验证，CHL1 是 LRRC7⁺星形胶质细胞表面介导 KLK14 作用的功能性受体，抑制 CHL1 表达可有效阻断 KLK14 介导的代谢损伤效应。

3.5 ALKBH1 调控 KLK14 诱导的表观遗传热记忆

KLK14 与细胞膜表面受体 CHL1 结合后，可通过下游信号通路上调 LRRC7⁺星形胶质细胞内 ALKBH1 的表达水平。ALKBH1 能够通过去除 DNA N⁶-mA 甲基化修饰，调控染色质开放状态，稳定细胞的热应激表观遗传记忆。星形胶质细胞特异性敲除 ALKBH1，可显著抑制 KLK14 诱导的染色质结构重塑，阻碍热记忆的建立与维持，有效恢复机体能量代谢稳态与脂肪脂解能力。该部分研究明确了 ALKBH1 介导的表观遗传修饰调控，是衔接皮肤来源 KLK14 信号与星形胶质细胞功能重塑、推动热记忆形成的核心分子机制。

3.6 LRRC7⁺星形胶质细胞抑制 PVN⁰ˣᵗ神经元 - SNS 通路

LRRC7⁺星形胶质细胞可通过合成并释放抑制性神经递质 GABA，选择性下调下丘脑室旁核催产素神经元的电活动与生理功能。神经环路示踪结果证实，下丘脑室旁核催产素神经元能够通过交感神经系统，远距离支配内脏脂肪组织，精准调控脂肪脂解代谢进程。LRRC7⁺星形胶质细胞对催产素神经元的持续抑制作用，会减弱脂肪组织交感神经支配强度，降低局部去甲肾上腺素分泌水平，最终抑制脂肪分解代谢，促进内脏脂肪异常堆积。特异性激活下丘脑室旁核催产素神经元，可有效逆转 LRRC7⁺星形胶质细胞异常活化引发的代谢障碍，证实该神经环路是热应激扰乱代谢稳态的关键调控通路。

3.7 维生素 A 改善热应激诱导的代谢紊乱

长期热应激干预会造成皮肤组织内维生素 A 含量下降，补充维生素 A 可有效抑制热应激下角质形成细胞中 KLK14 的合成与分泌。动物实验结果表明，外源性补充维生素 A 能够降低小鼠血清 KLK14 浓度，减少下丘脑 LRRC7⁺星形胶质细胞异常增殖，恢复机体能量消耗与脂肪脂解功能，全面改善热应激诱发的各类代谢异常。依托临床随机干预试验进一步验证，维生素 A 补充可有效降低高温暴露人群血清 KLK14 水平，缓解体重增加、腹围增大、内脏脂肪堆积及胰岛素抵抗等不良代谢改变，且全程干预安全性良好，为热暴露相关代谢疾病的预防与干预提供了安全可行的靶向策略。

首次发现皮肤 - 下丘脑调控轴：揭示皮肤在热应激下分泌 KLK14，作用于下丘脑 LRRC7⁺星形胶质细胞，建立跨器官的热应激感知与代谢调控新通路。

鉴定 LRRC7⁺星形胶质细胞为热记忆载体：发现下丘脑特异性星形胶质细胞亚群可通过表观遗传修饰储存热记忆，是连接环境热暴露与长期代谢异常的核心细胞靶点。

解析完整分子调控链条：构建 “热应激→皮肤 KLK14→星形胶质细胞 CHL1→ALKBH1 表观修饰→GABA 抑制 PVN⁰ˣᵗ神经元→交感神经减弱→脂肪堆积” 的完整机制。