禁食可激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴并释放糖皮质激素(GC)，进而调控能量代谢满足能量需求，这种适应性反应有利于防止禁食引起的血糖下降。GC激素通过从肌肉蛋白中调动糖异生前体和刺激脂肪细胞的脂解，直接刺激肝脏中葡萄糖合成糖异生途径等系列相互关联的综合作用维持葡萄糖稳态。

GC的释放是通过HPA轴的逐步激活来实现的，首先刺激下丘脑室旁核（PVH）中的神经元，这些神经元向正中隆起分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH，简称PVH-Crh神经元）。

2023年7月26日哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心Bradford B. Lowell研究团队在Nature杂志上发表文章禁食激活下丘脑刺鼠相关蛋白阳性神经元，进而激活HPA轴，短暂维持能量代谢，避免低血糖反应。

1、AgRP神经元可通过HPA轴释放GC

研究人员通过慢性激活正常饮食小鼠下丘脑弓形核(ARC)刺鼠相关蛋白(AgRP)神经元后引起血液中GC水平升高，并能显著的、持续的激活PVH-Crh神经元。而在慢性抑制禁食小鼠AgRP神经元后引起血液中GC水平降低，并降低PVH-Crh神经元活性，表明AgRP神经元可通过HPA轴释放GC。

顺行示踪实验发现ARC-AgRP神经元投射到外侧下丘脑(LH),PVH,终纹床核(BNST),臂旁核(PBN)等脑区，在光激活ARC-AgRP→LH、ARC-AgRP→PVH、ARC-AgRP→BNST可引起外周皮质酮水平升高。在抑制ARC-AgRP→LH、ARC-AgRP→BNST环路后均不影响外周皮质酮水平，但抑制AgRP→PVH环路可降低血液皮质酮水平。

图1：AgRP神经元可通过HPA轴释放GC

2、AgRP神经元通过PVH-Crh神经元GABA受体激活HPA轴

以往研究表明AgRP神经元几乎仅释放抑制性神经递质（γ-氨基丁酸（GABA）、神经肽Y（NPY）和AgRP），因此，AgRP神经元可能通过去抑制PVH-Crh神经元活性驱动HPA轴激活。为证实这一推测，他们通过电生理实验发现孵育NPY或巴氯芬后可降低电刺激诱发PVH-Crh神经元抑制性突触后电流，这种降低效应可被NPY受体或GABA受体拮抗剂所阻断。

有意思的是，在单独敲除NPY或GABA后光激活AgRP神经元后外周皮质酮水平仍升高，同时敲除NPY和GABA血液中皮质酮水平并不发生变化。禁食小鼠PVH脑区注射NPY受体拮抗剂后皮质酮水平仍升高，但在单独注射GABA受体阻断剂或同时注射NPY受体拮抗剂和GABA受体阻断剂皮质酮水平并不升高，表明AgRP神经元释放GABA后通过PVH-Crh神经元GABA受体激活HPA轴。

图2：AgRP-PVH-Crh神经元环路激活HPA轴

3、AgRP神经元通过抑制BNST来源的轴突末梢激活PVH-Crh神经元

进一步的病毒示踪实验发现PVH-Crh神经元接受来自于BNST脑区的抑制性输入。研究人员利用化学遗传学技术慢性抑制BNST脑区抑制性神经元可显著增加禁食小鼠外周皮质酮水平。在抑制BNST→PVH 环路后也能增加外周皮质酮水。光纤钙成像记录发现光激活ARC-AgRP→PVH后BNST投射到PVH 的抑制性输入的钙离子活性显著减弱，表明AgRP神经元通过抑制PVH脑区的BNST轴突末梢激活PVH-Crh神经元。

图3：AgRP神经元通过抑制BNST来源的轴突末梢激活PVH-Crh神经元

总结

本文揭示了在禁食状态下激活下丘脑与饥饿密切相关的AgRP 神经元群,进一步去抑制BNST来源的抑制性输入，最终激活PVH-Crh神经元。