第二信使cAMP可与电压门控型离子通道超极化激活环核苷酸门控通道（HCN)的环核苷酸结合域结合，促进HCN的开放。HCN通道产生Ih电流，有助于维持静息膜电位，存在4个亚型HCN1-4,其中HCN2和HCN4对cAMP较为敏感。cAMP调控的HCN门控作用参与工作记忆、心律等多个生理过程。此外，HCN也调控腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元动作电位的发放，该脑区是调控目标动机、成瘾行为的关键脑区。可卡因自身给药后通过激活多巴胺2型自身受体降低cAMP水平，但尚未清楚HCN是否参与其中。
2023年10月16日威斯康星医学院Qing-song Liu研究团队在Molecular Psychiatry杂志上发表文章发现慢性暴露可卡因后增强VTA脑区多巴胺能神经元HCN通道电流，而在抑制HCN通道降低摄取可卡因的动机行为。
研究人员通过原位杂交实验大鼠VTA多巴胺能神经元主要表达HCN3和HCN4，HCN1-4在抑制性神经元上均有表达。电生理实验发现VTA多巴胺能神经元和抑制性神经元上的HCN通道电流（Ih)并无差异，在增加胞内cAMP水平后可去极化Ih。
图1:VTA多巴胺能和抑制性神经元HCN通道电流（Ih)并无差异
一方面，抑制性GABA受体和多巴胺2型自身受体介导的抑制性G蛋白信号通过内向整流钾离子通道（GIRK）调控VTA多巴胺神经元的兴奋性。另一方面，HCN通过超极化激活电流Ih调控VTA多巴胺神经元的兴奋性和动作电位。离体细胞实验表明可卡因引起VTA多巴胺神经元Ih的超极化，并可被多巴胺2型自身受体拮抗剂所阻断。然而，可卡因并不影响VTA抑制性神经元Ih电流变化。
研究人员发现可卡因自身给药和可卡因被动注射的大鼠VTA脑区cAMP水平降低，多巴胺能神经元Ih电流幅度增强，但几乎不影响抑制性神经元Ih电流。此外，可卡因暴露后可增强多巴胺能神经元动作电位的发放，并可被HCN拮抗剂所阻断。
图2:可卡因暴露后增强HCN电流
慢性抑制VTA脑区多巴胺能神经元活性（降低cAMP水平）可增强暴露可卡因引起的Ih电流幅度，并能抑制兴奋性突触后电流的时间总和作用，HCN通道拮抗剂可阻断上述作用。TRIP8b是一种HCN通道辅助亚基，负责将HCN运输到质膜并在树突处富集，可与cAMP竞争性结合HCN通道。免疫荧光实验发现TRIP8b富集表达在VTA多巴胺能神经元上，在抑制多巴胺能神经元后促进其聚集到HCN4通道，表明慢性降低cAMP促进TRIP8b-HCN相互作用和HCN通道的膜运输增加。
图3：抑制VTA脑区多巴胺能神经元活性增强HCN电流
为证明VTA脑区多巴胺能神经元HCN通道影响可卡因觅药行为，研究人员分别在VTA脑区或腹腔注射HCN通道阻断剂ivabradine后均能减少暴露可卡因后的觅药行为，即减少摄取可卡因的动机行为。
总结
本文发现慢性暴露可卡因后通过降低cAMP水平增强HCN通道电流，但HCN通道抑制剂可降低可卡因的觅药行为，表明其具有治疗可卡因成瘾的潜能。
