细菌生物膜通过肺-脑感觉神经元改变肺部细菌感染后疾病症状

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来源: | 作者:康森特生物科技 | 发布时间: 2024-03-27 | 124 次浏览 | 分享到:

2024年3月18日加拿大卡尔加里大学Bryan G. Yipp团队在Cell杂志发表文章揭示了在肺部细菌感染后EPS通过掩盖肺TRPV1阳性感觉神经元通过TLR4识别LPS的能力，并将信号传递给室旁核CRH阳性神经元，最终改变感染后的疾病症状。

1、EPS通过掩盖LPS不易被TLR4识别发挥改变肺炎疾病症状的作用

研究人员通过工程改造EPS阳性和EPS阴性P.aeruginosa两种菌株，其中前者可产生Pel和Psl，后者则无法产生。EPS阳性和EPS阴性P.aeruginosa感染后小鼠均出现疾病症状和体温过低，但EPS阴性P.aeruginosa引起的症状更加明显。在EPS阴性P.aeruginosa感染小鼠中，雄性小鼠疾病症状比雌性更为严重。

EPS通过隐藏脂多糖(LPS)来帮助细菌逃避宿主免疫监测，这个过程依赖于LPS受体Toll 样受体 4(TLR4）。敲除TLR4可显著缓解EPS阴性P.aeruginosa感染后引起的疾病症状，并能恢复体温，减少炎症因子IL-1α、IL-1β、TNFα的水平，但对EPS阳性P.aeruginosa感染几乎无影响，表明EPS通过掩盖LPS不易被TLR4识别发挥改变疾病症状的作用。

图1：EPS阴性P.aeruginosa感染小鼠疾病症状更加严重

2、肺感觉神经元通过LPS-TLR4信号调控肺炎疾病症状

TRPV1通道的感觉觉传入神经元在肺上皮细胞中表达。EPS阳性和EPS阴性P.aeruginosa感染后均能增加肺组织降钙素基因相关肽(CGRP)水平。单独的LPS刺激能够诱发出类似于EPS阴性P.aeruginosa感染的疾病症状和体温下降，在特异性敲除TRPV1阳性神经元TLR4可缓解上述症状。电生理实验发现LPS可诱发TPRV1功能敏化，在敲除TLR4后可阻断这种敏化的发生。在野生型小鼠和RPV1阳性神经元TLR4敲除小鼠中EPS阳性P.aeruginosa诱发的疾病症状严重程度并无差异，但在PS阴性P.aeruginosa肺炎中敲除TLR4可缓解症状。通过病毒工具特异性敲除肺组织TRPV1阳性神经元TLR4也能缓解EPS阴性P.aeruginosa感染后引起的疾病症状。

图2、肺感觉神经元通过LPS-TLR4信号调控肺炎疾病症状

3、室旁核CRH阳性神经元调控肺炎疾病症状

孤束核(NTS)通过迷走神经节将信号传递到下丘脑室旁核(PVN)，整合环境刺激，启动应激反应，并改变行为。EPS阳性和EPS阴性P.aeruginosa感染均能激活PVN脑区神经元活性。此外，腹腔注射LPS或肺灌注LPS均能激活PVN脑区神经元活性，免疫荧光实验发现激活的神经元主要是促肾上腺皮质激素释放激素（CRH)阳性神经元。CRH受体拮抗剂或化学遗传学抑制PVN脑区CRH阳性神经元活性可显著改善EPS阴性P.aeruginosa感染的疾病症状。