2024年10月3日南加利福尼亚大学Huizhong Whit Tao和Li I. Zhang团队在Nature Communications杂志上发表文章揭示了MPOA回路神经元E/I紊乱介导抑郁的发生。

1、CRS引起MPOA脑区E/I比值增加

慢性束缚应激（chronic restraint stress ，CRS)可引起小鼠抑郁样行为。电生理实验发现CRS可增加MPOA脑区谷氨酸能神经元放电频率，簇状放电神经元比例增多，自发性兴奋性突触后电流增强，但不影响GABA能神经元放电频率。光纤钙成像技术记录到在经历CRS第7天后MPOA脑区谷氨酸能神经元钙离子活性增强，这种增强一直持续到CRS造模结束，这些结果表明CRS通过增加MPOA脑区谷氨酸能神经元活性增加E/I比值。

在CRS造模期间慢性抑制MPOA脑区谷氨酸能神经元可以阻断抑郁样和焦虑样行为的发生，在CRS造模结束后慢性抑制MPOA脑区谷氨酸能神经元可改善抑郁样和焦虑样行为，这些结果表明MPOA脑区谷氨酸能神经元在维持和诱导抑郁样行为中发挥重要作用。

图1、CRS通过增加MPOA脑区谷氨酸神经元活性增加E/I比值

2、MPOA调控抑郁样行为的上、下游环路

病毒示踪实验发现MPOA接受来自于外侧隔核、伏隔核、下丘脑室旁核（paraventricular hypothalamic nucleus，PVH）等脑区，其中接受PVH的谷氨酸输入最多。进一步的实验表明PVH支配MPOA的谷氨酸能输入比抑制性GABA更多。在CRS造模期间慢性抑制PVH→MPOA环路可阻断慢性应激引起的焦虑和抑郁样行为，但在CRS造模之后慢性抑制上述环路并不改善焦虑和抑郁样行为，表明PVH→MPOA环路仅参与应激引起抑郁样行为的诱导阶段。

MPOA的谷氨酸能神经元可投射到腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）和腹外侧中脑导水管周围灰质(ventrolateral periaqueductal gray ,VLPAG)。电生理实验发现在光激活MPOA的谷氨酸神经元后主要抑制VTA脑区多巴胺神经元活性。抑制MPOA→VTA环路可改善慢性应激引起的社交障碍和糖水缺失，但不影响悬尾实验和强迫游泳的不动时间以及焦虑样行为。在抑制MPOA→VLPAG环路可改善慢性应激引起的焦虑样行为和不动时间，但不改善糖水缺失。

图2、PVH→MPOA环路参与应激引起抑郁样行为

3、MPOA脑区E/I平衡调控应激引起的抑郁样行为

慢性社交挫败应激（chronic social defeat stress ，SDS)也是一种常用抑郁样动物模型。在体电生理实验发现SDS应激后MPOA脑区GABA神经元活性自发性放电活动减少，内在细胞膜兴奋性降低，但谷氨酸神经元并不存在这种变化，表明SDS通过降低MPOA脑区GABA神经元活性增加E/I比值。慢性遗传学或光激活MPOA脑区GABA神经元后可缓解SDS诱发的抑郁样行为。

上述SDS和CRS模型均能引起MPOA脑区E/I比值升高，通过逆转这种E/I比值是否具有改善抑郁样行为的作用？慢性激活MPOA脑区GABA神经元可改善CRS诱发的抑郁样行为。连续2周慢性MPOA脑区谷氨酸能神经元或抑制GABA神经元可持续引起抑郁样和焦虑样行为。

图3、MPOA脑区E/I平衡调控应激引起的抑郁样行为

四、总结

本文发现MPOA神经元E-I平衡长期向兴奋性倾斜后可诱导抑郁样状态，逆转这种紊乱后可改善抑郁样行为。