首先研究人员纳入55名ATAAD患者和55名健康对照者，通过CD45RA和CCR7对T淋巴细胞进行标记分为四个T细胞亚群，发现CD4⁺效应记忆细胞数量与手术麻醉拔管时间以及ICU的停留时长存在负相关（图1），说明衰减的CD4⁺T细胞亚群数量与围术期感染和不良预后相关。研究人员进一步对ATAAD患者CD4⁺T细胞功能进行检测，结果显示CD4⁺T细胞增殖能力与活性下降，并且PD-1表达上调，促炎细胞因子IL-1β和TNF-α表达增多。以上结果表明ATAAD患者CD4⁺ T细胞表现出促炎状态和细胞功能受损。

图1、CD4⁺T细胞亚群与临床指标相关性

为了阐明ATAAD患者CD4⁺T细胞功能缺陷的机制，研究人员分离ATAAD患者以及健康志愿者CD4⁺T细胞，使用RNA-seq测序的方法，发现铁死亡基因高表达以及差异基因富集铁死亡相关通路。既往研究提示铁死亡的特征与线粒体功能障碍有关，研究人员进一步对ATAAD患者CD4⁺T细胞线粒体功能进行检测，发现线粒体形态结构受损，线粒体膜电位下降，胞内亚铁离子含量增多，脂质过氧化物（MDA）增多，提示铁死亡发生过程伴随CD4⁺T细胞功能缺陷（图2）。

图2、ATAAD患者CD4⁺T细胞线粒体功能受损

既往研究认为高脂血症是AAD的危险因素，RNA-seq测序差异基因富集提示脂质代谢可能发挥重要作用。研究人员使用脂肪酸（FAs）及棕榈酸（PA）干预CD4⁺T细胞后促进铁死亡，CD4⁺T细胞活性下降，线粒体相关功能受损（图3）。研究人员进一步探讨阻断铁死亡PA诱导CD4⁺T细胞功能障碍的影响。铁死亡抑制剂Fer-1显著改善了PA引起的CD4⁺T细胞活性及线粒体功能受损。而凋亡抑制剂（Z-VAD）以及坏死抑制剂（NEC）都无法影响PA诱导的CD4⁺T细胞铁死亡细胞功能障碍，进一步强调了铁死亡发生是CD4⁺T功能障碍发生的关键过程。

图3、PA干预ATAAD患者CD4⁺ T细胞铁死亡增加和细胞功能下降

研究者通过蛋白互作分析发现，CD36是连接脂质代谢与铁死亡的关键基因。检测结果显示，ATAAD患者的CD4⁺ T细胞中CD36表达显著上调。利用CD36单抗干预后，发现其可有效减少PA诱导的CD4⁺ T细胞铁死亡，并显著恢复细胞活性（图4）。这一结果提示，靶向CD36-铁死亡通路可能成为改善CD4⁺ T细胞功能异常的潜在治疗策略（图5）。

图4、CD36抗体逆转PA诱发的CD4⁺T细胞铁死亡及细胞功能障碍  图5、ATAAD患者CD4⁺ T细胞功能紊乱的分子机制 

综上所述，本研究揭示了急性动脉损伤后CD4+ T细胞的适应性免疫反应，其特点表现为功能低下和过度的炎症反应。脂肪酸通过上调CD36的表达，导致CD4+ T细胞铁死亡的易感性及细胞功能受损。因此，研究结果提示，靶向CD36及铁死亡以改善CD4+ T细胞功能，可能成为提升ATAAD患者术后预后的有效治疗策略（图5）。此外，研究还进一步强调了控制血脂异常对改善患者临床预后的重要意义。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41419-024-07022-9