本研究首先表征了小鼠SCI后慢性期病理性血管修复和重塑的特征，包括恢复正常的血管密度、扩大的血管管径、持续血浆蛋白渗漏、紧密连接蛋白缺失、纤维化蛋白沉积和EndoMT标志物的表达，提示脊髓微血管内皮细胞处于EndoMT的转化中间态，生理结构与功能都未得到恢复。骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）是中枢神经系统损伤后免疫细胞分泌的重要微环境成分[5]。本研究通过对SCI单细胞数据集的生物信息学分析引出巨噬细胞分泌的OPN与新生血管内皮细胞存在强相互作用，并在脊髓组织内得到了验证；而后作者发现与野生型小鼠相比，OPN KO小鼠在SCI后表现出血管新生和血管增殖的障碍，血管网络密度显著降低，提示OPN对与微血管内皮细胞的关键作用。

提取脊髓原代微血管内皮细胞后应用OPN重组蛋白开展的体外实验显示，巨噬细胞分泌的OPN通过经典的整合素结合-PI3K-Akt信号通路促进血管内皮细胞细胞增殖及EndoMT的发生。Foxo1是内皮细胞稳态的关键调节因子【6】，本研究通过RNA测序、双荧光素酶、qCHIP等实验共同证实了OPN诱导下Akt的激活通过促进转录因子Foxo1磷酸化、Foxo1的核外转运而抑制Smad7表达，过度激活脊髓微血管内皮细胞内的TGF-β信号并驱动EndoMT。为靶向内皮细胞中的这一分子信号转导过程以缓解SCI后病理性血管重塑，作者通过虚拟筛选和体外实验获得了Foxo1 Ser256磷酸化位点高效抑制剂，并构建了适配体-脂质体载小分子药物体系（Apt-LP@Sar），用于SCI后的血管特异性干预。这一新型治疗策略显著缓解了SCI后的病理性血管重塑，并有效促进了轴突再生和神经功能的修复。

胡建中/吕红斌/姜力元团队近年来在SCI后血管、免疫与神经三者相互作用的机制研究中取得了一系列进展，本研究所提出的病理性血管重塑将有助于我们深入理解SCI后的血管病理生理改变。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406398