2025年1月1日美国艾伦脑科学研究所曾红葵团队在Nature杂志上发表文章揭示了下丘脑第三脑室可能是介导大脑衰老的关键脑区。

1、绝大多数年龄相关的差异表达基因具有细胞特异性

研究人员对2月龄和老年（18月龄）雌、雄性小鼠与衰老相关的16个脑区，将细胞分为25大类，172种亚类，434种亚型和847种亚簇。发现绝大多数年龄相关的差异表达基因仅在一两种细胞亚类或亚型中存在显著变化，定义为特异性细胞亚型的年龄相关的差异表达基因，只有11个基因（Srgap1、 Cirbp、Gm47283、Ccnd2 、Plp1、Uba52、 Cmss1、Marcksl1、Slc5a5、AC149090.1 、3222401L13Rik）在数十种细胞亚类或亚型中存在显著变化，定义为共同的年龄相关的差异表达基因。这些共同的年龄相关的差异表达基因在空间分布和细胞类型上也具有一定的特异性。
部分表达年龄相关的差异表达基因的非神经元类型细胞（脑室膜细胞、室管膜细胞、未成熟神经元和星形胶质细胞TE_5群）分布在沿纹状体区域的脑室下区、海马DG区的颗粒下区、下丘脑的第三脑室，这些区域是神经再生的主要区域。具体来说，随着年龄增加，在嗅球分化形成的未成熟神经元参与区域化、神经发生和上皮形态发生的基因表达减少；星形胶质细胞TE_5群细胞间黏附分子和离子通道信号通路相关基因表达上调。
在所有的血管细胞中，表达年龄相关的差异表达基因最多的细胞是内皮细胞，其中Rasgrf2和Hdac9基因是衰老后表达上调最为显著的基因。在所有的少突胶质细胞类型中，表达年龄相关的差异表达基因最多的细胞是成熟的少突胶质细胞，其中Abca8a、Cdh8和Dpyd基因是衰老后表达上调最为显著的基因。

图1、大脑细胞单细胞测序流程图

2、衰老后促炎症基因表达增多

边界相关的巨噬细胞和小胶质细胞也表达一部分年龄相关的差异表达基因，其中衰老后小胶质细胞Ildr2, Ccl3, Ccl4 和 Upk1b基因表达显著上调，这些基因与炎症反应，细胞因子生成，NF-κB信号转导，MHC-I蛋白复合物信号通路有关。进一步深入分析发现在小胶质细胞存在与衰老密切相关的两个亚簇842和843，前者Ifit2、Ifit3、Oasl2等干扰素应答基因的表达增加，后者Cst7、Lpl等炎症基因的表达增加。
随年龄增长转录组变化最大的两种细胞类型是脑室膜细胞和室管膜细胞，衰老后这两类细胞Ifi27、Ifit1、Ifit3和Oasl2干扰素应答基因的表达增加，B2m、Bst2、H2-K1和H2-D1等MHC-I蛋白复合物信号通路基因表达均增加，其中室管膜细胞更为显著。随着年龄增长而表达下降最显著的基因为细胞周期基因Ccnd2和钙粘蛋白相关蛋白基因Ctnna2。

图2、不同细胞类型年龄相关的组学特征

3、下丘脑第三脑室是大脑衰老转录组学变化最为显著的区域

衰老后营养感知失调和能量稳态逐渐丧失。表达年龄相关的差异表达基因数量最多的神经元是下丘脑神经元，主要分布在靠近下丘脑弓状核、室旁核的第三脑室周围。进一步发现这些神经元亚类中的许多细胞簇高度特异性表达神经肽、神经肽受体基因，这些基因参与食物摄入、能量代谢、饱腹感和内分泌信号通路。
为进一步揭示衰老后神经元和非神经元细胞共同的转录组学变化，研究人员通过基因富集信号通路分析发现在大多数非神经元细胞类型中，存在共同的变化是与免疫反应和细胞迁移相关的基因在衰老后表达显著增加，在神经元中存在共同的变化是与神经元发育、迁移、新生、神经元结构完整性相关的基因在衰老后表达下调。

图3、衰老后大脑细胞的组学特征总结图

总结

本文通过系统性、比较性单细胞测序揭示了大脑衰老后转录组学特征：成年神经再生区域干细胞衰竭、衰老后小胶质细胞炎症激活、神经元和星形胶质细胞神经元结构完整性相关基因表达下调、下丘脑第三脑室能量稳态和免疫炎症相关的基因紊乱。