2025年1月8日浙江大学基础医学院胡薇薇、浙江中医药大学陈忠团队在Neuron杂志发表文章SNr-PV能神经元H2受体信号调控运动、注意力的机制。

1、SNr脑区PV能神经元H2受体缺失后引起过度活动、注意力障碍

在DAT-HET小鼠（ADHD动物模型）黑质网状部(SNr)区域PV能神经元H2受体表达下降，在内侧前额叶皮层、运动皮层、外侧苍白球等脑区并不存在类似的变化。SNpc脑区PV能神经元H2受体表达下降在ADHD患者大脑组织中也进一步得到证实。DAT-HET小鼠SNpc脑区注射H2受体激动剂可显著改善过度活动、冲动样行为障碍。

通过构建特异性敲除PV能神经元H2受体的基因工具小鼠PV-Cre; Hrh2fl/f，该小鼠的体重、体温、摄食、社交、运动协调、学习记忆能力均没有受到影响，但在旷场实验中表现出过度活动的症状，在五孔注意力测试系统中选择的正确率显著下降，表现出冲动性。通过病毒工具特异性敲低SNr脑区PV能神经元H2受体表达也能诱发过度活动、注意力障碍行为，但敲低内侧前额叶皮层H2受体并不出现类似的行为障碍。在体电生理实验发现敲低SNr脑区PV能神经元H2受体后神经元放电速度显著降低。化学遗传学慢性激活SNr脑区PV能神经元可缓解敲低H2受体引起的过度活动、注意力障碍。

图1、SNr脑区PV能神经元H2受体缺失后 引起过度活动、注意力障碍

2、H2受体缺失引起SNc多巴胺神经元过度活化

多巴胺神经元紊乱与ADHD的发生密切相关。已有证据表明SNr脑区主要富集抑制性神经元，多巴胺神经元胞体主要位于黑质致密区（SNc）和腹侧被盖区（VTA）。顺行病毒示踪实验发现SNr脑区PV能神经元可投射到SNc多巴胺神经元，形成局部环路（SNr-PV →SNc环路）。在光抑制SNr脑区PV能神经元后可引起背侧纹状体多巴胺释放。在体电生理实验发现在敲低SNr脑区PV能神经元H2受体后SNc多巴胺神经元基础放电频率增加。正常小鼠在经历正确选择注意力分散期间SNc多巴胺神经元放电速度迅速下降，但敲低H2受体的小鼠中并未观察到类似变化。

图2、H2受体缺失引起SNc多巴胺神经元过度活化

3、H2受体通过SNr-PV能神经元不同环路调控过度活动和注意力障碍

慢性激活SNr-PV →SNc环路可缓解敲低H2受体引起的注意力行为障碍，但不改善过度活跃障碍。特异性抑制SNc-背侧纹状体多巴胺神经元活性后也可改善注意力行为障碍。SNr脑区PV能神经元投射到上丘中间层（mSC，调控运动的关键区域），简称为SNr-PV →mSC环路。慢性激活SNr-PV →mSC环路或抑制mSC神经元活性可缓解敲低H2受体引起的过度活跃障碍，但不改善注意力行为障碍。

图3、Nr-PV →SNc环路调控注意力障碍

总结

本文SNr-PV能神经元H2受体信号缺失后引起运动障碍、注意力障碍的分子和环路机制。