2025年3月8日武汉大学人民医院神经内科王志昊教授在Nature Communications杂志上发表文章揭示了母性行为通过小胶质细胞-神经元轴促进应激抵抗性。

在青春期经历短期4天的社交挫败应激，结果发现约一半小鼠小鼠表现出应激敏感性（存在严重的社交障碍），糖水消耗率也显著降低。应激敏感性小鼠内侧前额叶皮层(mPFC)脑区线粒体膜电位降低，ATP水平也减少。线粒体裂变抑制剂Mdivi1处理后可显著改善应激敏感性小鼠mPFC线粒体形态和功能障碍，并改善社交障碍和快感缺失症状。

分子实验证实应激敏感性小鼠mPFC脑区DRP1蛋白及其磷酸化水平均显著升高，这种升高主要来源于神经元。通过病毒特异性敲低mPFC脑区Dnm1l 表达后可显著改善社交障碍和快感缺失症状，过表达mPFC脑区Dnm1l 蛋白后可引起阈下应激模型小鼠（仅经历1天应激）线粒体形态紊乱，社交障碍和快感缺失症状。

为进一步探究青春期应激小鼠DRP1蛋白表达的具体分子机制，通过数据库筛选了与Dnm1l mRNA结合的转录因子Gabpa, Ctcf, Rest,  Cebpb，其中 转录因子Cebpb mRNA和蛋白水平在应激敏感性小鼠mPFC脑区均显著表达上调。通过DNA序列分析发现Cebpb主要与Dnm1l基因启动子4号位点（-1369至-1060片段）发生结合，发挥正向转录作用（促进Dnm1l基因表达）。敲除Cebpb后mPFC脑区神经元DRP1蛋白水平降低，并能改善应激敏感性小鼠mPFC脑区线粒体功能以及社交障碍和快感缺失症状。过表达神经元Cebpb可引起阈下应激模型小鼠线粒体形态紊乱，社交障碍和快感缺失症状，敲低Dnm1l mRNA可阻断这种改善作用，表明Cebpb增强DRP1蛋白表达介导青春期应激的敏感性。

图1：mPFC脑区DRP1蛋白调控应激敏感性

作为“二次打击”假说的经典行为范式，母婴分离可介导青春期应激的敏感性。已有研究表明胰岛素生长因子-1受体（IGF-1R）/mTORC1信号可激活Cebpb。注射IGF可改善应激敏感性小鼠的社交障碍和快感缺失。分子实验发现每次10分钟，每天2次，连续3周的母婴分离（10X2 MS)可增加mPFC脑区Cebpb蛋白表达，增加胰岛素生长因子-1（IGF-1）水平，降低DRP1蛋白表达，而每次180分钟，每天1次，连续3周的母婴分离（180X1 MS)降低mPFC脑区Cebpb蛋白表达，增加DRP1蛋白表达。

有意思的是，10X2 MS可显著增加产后母鼠对幼崽的照顾行为（舔舐、筑巢行为），而180X1 MS减少母鼠对幼崽的照顾行为。与非哺乳期母鼠接触相比，哺乳期母鼠对180X1 MS的幼崽照顾行为显著增多，这些幼崽mPFC脑区IGF-1水平升高，在青春期经历应激后表现出抵抗性，拮抗IGF-1可阻断这种作用。

图2：母性行为促进应激抵抗性

原位杂交实验发现经历照顾行为的幼崽小胶质细胞上IGF-1 mRNA表达显著增多，而神经元上IGF-1 mRNA表达并不出现类似变化。然而在化学抑制母鼠内侧视前区神经元活性后可阻断小胶质细胞上IGF-1 mRNA表达增多，表明母亲照顾行为可促进幼崽mPFC脑区小胶质细胞合成IGF-1。通过药理学手段清除小胶质细胞后可阻断母鼠对幼崽的照顾行为发挥的抗抑郁作用。通过基因工具小鼠特异性敲低小胶质细胞IGF-1 表达也可阻断照顾行为发挥的抗抑郁作用，过表达神经元Cebpb可显著改善青春期应激小鼠的抑郁样行为，表明小胶质细胞来源IGF-1抑制神经元Cebpb促进青春期小鼠应激抵抗性。

图3：小胶质细胞来源IGF-1促进青春期小鼠应激抵抗性

本文发现应激可增加接受较少的照顾行为的青春期小鼠mPFC脑区神经元Cebpb表达增多，上调DRP1蛋白引起线粒体功能紊乱，引起应激敏感性；应激促进接受较多的照顾行为的青春期小鼠mPFC脑区小胶质细胞分泌IGF-1，抑制神经元Cebpb，下调DRP1蛋白，引起应激抵抗性。

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习

文献参考：Chen, H., Xu, R., Wang, J. et al. Maternal behavior promotes resilience to adolescent stress in mice through a microglia-neuron axis. Nat Commun 16, 2333 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57810-w