2025年3月19日圣路易斯华盛顿大学Marco Pignatelli团队在Neuron杂志上发表文章氯胺酮通过增强NAc脑区D1-MSNs神经元兴奋性输入突触传递功能发挥快速抗抑郁作用。

1、氯胺酮增强NAc脑区D1-MSNs AMPAR依赖的兴奋性突触传递功能

慢性注射皮质酮（3周）小鼠出现糖水消耗降低、社交障碍等抑郁样行为障碍，也引起奖赏动机行为减弱，在腹腔注射氯胺酮后可显著改善抑郁样行为和奖赏动机障碍。电生理实验发现慢性注射皮质酮引起NAc脑区D1-MSNs AMPAR依赖的自发性兴奋性突触后电流减弱，但D2-MSNs并不表现出类似的电生理变化。注射氯胺酮后可逆转皮质酮引起D1-MSNs 自发性兴奋性突触后电流减弱的效应。然而，氯胺酮并不影响慢性注射皮质酮小鼠D1-MSNs和D2-MSNs NMDAR依赖的自发性兴奋性突触后电流变化。

图1、氯胺酮增强NAc脑区D1-MSNs AMPAR依赖的兴奋性突触传递功能

2、氯胺酮通过增强D1-MSNs AMPAR依赖的突触传递功能发挥抗抑郁作用

研究人员通过DART药物递送技术特异性实现抑制NAc脑区D1-MSNs AMPAR后可显著阻断氯胺酮的抗抑郁作用，但抑制NAc脑区D2-MSNs AMPAR后并不能阻断氯胺酮的抗抑郁作用。Rac1是一种小的鸟苷三磷酸酶（gtpase），可增强AMPAR的表达和功能。进一步利用病毒载体工具结合光激活可特异性增强NAc脑区D1-MSNs AMPAR依赖的突触可塑性，可显著改善慢性注射皮质酮诱发的抑郁样行为，这些结果表明氯胺酮通过增强D1-MSNs AMPAR依赖的突触传递功能发挥抗抑郁作用。

图2、氯胺酮通过增强D1-MSNs AMPAR依赖的突触传递功能发挥抗抑郁作用

3、氯胺酮通过NAc脑区不同的兴奋性输入发挥抗抑郁作用

NAc脑区D1-MSNs 主要接受前额叶皮层、基底外侧杏仁核、腹侧海马、丘脑室旁核和腹侧被盖区的兴奋性输入。电生理实验发现接受皮质酮注射后小鼠前额叶皮层以及腹侧海马投射到NAc脑区D1-MSNs 的兴奋性突触传递功能减弱，氯胺酮可阻断这种减弱。另一方面，皮质酮注射并不影响基底外侧杏仁核、丘脑室旁核和腹侧被盖区投射到NAc脑区D1-MSNs 的兴奋性突触传递功能，表明氯胺酮可能通过不同的兴奋性输入发挥抗抑郁作用。

氯胺酮可改善慢性皮质酮引起的社交障碍、快感缺失障碍以及奖赏动机行为障碍，但在通过化学遗传学技术慢性抑制前额叶皮层-NAc或腹侧海马-NAc后均可阻断氯胺酮上述抗抑郁作用。

图3、氯胺酮通过NAc脑区不同的兴奋性输入发挥抗抑郁作用

4、总结

本文通过多种技术证实氯胺酮通过增强NAc脑区D1-MSNs神经元兴奋性输入突触传递功能发挥快速抗抑郁作用，并进一步发现这种兴奋性输入具有特异性（前额叶皮层和腹侧海马）。

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习

文献参考：Lucantonio F, Roeglin J, Li S, Lu J, Shi A, Czerpaniak K, Fiocchi FR, Bontempi L, Shields BC, Zarate CA Jr, Tadross MR, Pignatelli M. Ketamine rescues anhedonia by cell-type- and input-specific adaptations in the nucleus accumbens. Neuron. 2025 Mar 18:S0896-6273(25)00139-4. doi: 10.1016/j.neuron.2025.02.021. Epub ahead of print. PMID: 40112815.