Cell Stem Cell｜中山大学中山医学院赵萌团队揭示脑 - 肠 - 骨髓轴介导心理压力致造血干细胞早衰机制

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Cell Stem Cell｜中山大学中山医学院赵萌团队揭示脑 - 肠 - 骨髓轴介导心理压力致造血干细胞早衰机制

来源: | 作者:康森特生物科技 | 发布时间: 2026-07-09 | 76 次浏览 | 🔊 点击朗读正文 ❚❚ ▶ | 分享到:

2026年7月2日，中山大学干细胞与组织工程教育部重点实验室赵萌团队、中山大学孙逸仙纪念医院蒋琳加团队于干细胞领域顶刊《Cell Stem Cell》发表题为“Psychological stress drives aging-like hematopoietic stem cell dysfunction through a brain-gut-bone marrow axis”的原创研究论文。该研究搭建多套慢性应激小鼠模型，整合化学遗传操控、神经示踪、微生物组、代谢组、造血干细胞移植、基因敲除等多层次实验技术，完整揭示脑 - 肠 - 骨髓多级联动调控轴：心理压力抑制内侧前额叶皮层（mPAG）与中脑导水管周围灰质（vlPAG）神经元活性，经交感神经重塑肠道微环境，造成高产亚精胺罗伊氏乳杆菌丰度下降、全身亚精胺耗竭；亚精胺不足会抑制造血干细胞自噬通路，诱发线粒体过氧化与铁死亡，最终使造血干细胞出现自我更新受损、淋巴分化缺陷等类衰老表型；研究同时证实外源补充亚精胺、饲喂高产罗伊氏乳杆菌、阻断肠道交感 α 受体均可逆转压力诱导的造血损伤，区分应激诱发部分衰老与生理性衰老的分子差异，明确交感神经是脑调控肠道的专属传导通路，阐明亚精胺 - 自噬 - 铁死亡介导干细胞损伤的全新分子机制，为情绪应激相关免疫衰老提供全新干预靶点，打通精神、肠道、造血三大系统交叉研究新思路。下文围绕该论文系统梳理研究目的、实验方法、核心实验结果、研究创新与科研启发，完整呈现该研究的逻辑脉络与学术价值。

研究方法

1.1 应激动物模型与行为学检测

构建多种成熟慢性心理应激小鼠模型，配套多套标准化行为评价体系，通过动物活动、摄食、绝望行为相关表型判断应激模型构建是否有效，为后续造血功能检测提供稳定实验载体。

1.2 造血干细胞功能检测体系

采用流式细胞技术分群各类骨髓干祖细胞，检测细胞存活、分化偏移状态；通过初代、二次骨髓移植长期追踪干细胞自我更新与多系造血重建能力，以此判定干细胞长期功能储备。

1.3 脑区活性测定与化学遗传操控

利用神经元活化标记蛋白、小动物静息功能核磁观测脑区基础活性；借助 DREADD 病毒实现目标脑区特异性抑制或激活，搭配多种 Cre 工具鼠区分脑内兴奋性、抑制神经元各自的调控功能。

1.4 神经手术与神经示踪技术

开展联体共生、迷走神经切断、腹腔神经节切除、肾上腺切除等手术，区分不同应激传导通路；顺行示踪病毒直观标记脑区向小肠延伸的神经投射纤维。

1.5 微生物与代谢脂质组学分析

依托 16S rRNA 测序解析粪便菌群群落结构；液相色谱质谱完成非靶向代谢筛选与多胺靶向定量，脂质组检测铁死亡特征过氧化磷脂；搭配抗生素清除、粪便微生物移植、单一菌株灌胃验证菌群功能。

1.6 细胞分子与形态观测手段

透射电镜观测线粒体超微结构；多类荧光探针检测线粒体活性氧、脂质过氧化；自噬示踪工具鼠、造血特异性自噬敲除小鼠、各类程序性死亡抑制剂用于解析细胞内部调控通路。

研究内容

2.1 心理压力诱导造血干细胞衰老样功能缺陷

行为学相关图表结果显示，多种慢性应激干预均可稳定诱发小鼠焦虑、绝望类应激行为，模型具备可靠有效性。骨髓细胞流式检测相关图表证明，长期心理压力会减少造血干细胞数量、提升细胞死亡比例，促使干细胞偏向髓系分化，淋巴祖细胞储备明显下降，外周淋巴细胞生成能力受损。骨髓移植相关图表表明，应激来源干细胞短期淋巴重建存在缺陷，长期自我更新能力出现不可逆衰退；单侧躯体应激即可造成双侧骨髓同步损伤，证明损伤依靠全身循环因子传递，不属于局部组织效应。

图1：心理压力损伤造血干细胞自我更新与淋巴造血功能

2.2 mPFC 与 PAG 是应激调控造血的上游核心脑区

脑区活性检测与化学遗传抑制图表结果显示，心理压力会降低 mPFC、腹外侧 PAG 神经元活性；人为抑制两个脑区可完整复刻全部造血损伤表型，其余脑区无同类调控作用，且两类脑区分别依靠特异性神经元亚型输出应激信号。脑区激活与移植图表证明，在应激小鼠体内激活 mPFC、PAG 神经元，能够逆转干细胞存活、分化层面的全部缺陷，恢复长期造血重建能力。衰老标志物与转录组图表显示，抑制 mPFC/PAG 后干细胞出现典型衰老细胞形态，基因表达图谱与老年造血干细胞高度重合，但仅激活部分衰老通路，属于不完全衰老表型。

图2：心理压力抑制 mPFC-PAG 环路，诱导 HSC 类衰老特征

2.3 亚精胺是连接大脑与骨髓的核心循环代谢物

联体共生与肾上腺切除图表结果证实，应激小鼠体内存在可随血液循环扩散的损伤信号，肾上腺分泌的应激激素不参与该调控通路。代谢组筛选图表显示，所有应激、脑区抑制模型中，血清与骨髓液的亚精胺水平均显著下调。亚精胺回补相关图表证明，外源补充亚精胺能够恢复造血干细胞数量，逆转衰老相关细胞形态与转录特征，修复干细胞长期移植重建功能。

图3：心理压力通过降低亚精胺诱发 HSC 衰老样损伤

2.4 亚精胺缺失诱发造血干细胞铁死亡

细胞死亡与转录组图表结果显示，补充亚精胺可显著降低应激状态干细胞死亡率，应激干细胞基因表达特征显著富集铁死亡、线粒体氧化损伤通路。各类死亡抑制剂对比图表证明，仅铁死亡抑制剂能够缓解干细胞死亡，凋亡、坏死抑制剂无保护作用，亚精胺缺失会提升干细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。脂质过氧化、线粒体形态与功能图表表明，压力会破坏线粒体结构、累积氧化产物，线粒体靶向抗氧化剂、铁死亡抑制剂均可恢复干细胞稳态；干细胞过表达铁保护蛋白 GPX4 也能抵御应激造成的造血损伤。

图4：亚精胺通过抑制铁死亡保护造血干细胞

3.5 亚精胺保护作用完全依赖细胞自噬通路

自噬荧光检测图表结果显示，心理压力会抑制干细胞自噬与线粒体自噬水平，补充亚精胺可恢复自噬活性。自噬敲除小鼠基础检测图表证明，缺失自噬核心基因的干细胞天然存在高水平线粒体氧化与铁死亡风险，抗氧化药物仅能部分缓解损伤。应激与亚精胺干预对照图表表明，自噬功能完全丧失时，心理压力无法加重干细胞损伤，同时外源亚精胺不再具备保护效果，自噬是亚精胺发挥作用的必要条件。

图5：亚精胺依靠自噬通路抑制 HSC 铁死亡

2.6 高产罗伊氏乳杆菌是体内亚精胺主要肠道来源

粪便移植与菌群清除图表结果显示，移植应激小鼠粪便会降低受体亚精胺水平并诱发干细胞损伤，清除肠道菌群后压力无法下调亚精胺、不会破坏造血功能。菌群测序与菌株分离图表证明，应激小鼠乳杆菌丰度大幅下降，筛选获得一株高产亚精胺罗伊氏乳杆菌，该菌株在应激肠道内数量显著降低。单一菌株灌胃与移植实验图表表明，补充该菌株可提升全身亚精胺浓度，抑制干细胞铁死亡，恢复干细胞数量与长期造血重建能力，肠道粘液能够促进该益生菌增殖。

图6：心理压力重塑肠道菌群，降低产亚精胺罗伊氏乳杆菌

2.7 mPFC/PAG 通过交感神经重塑肠道微环境

肠道组织染色图表结果显示，抑制 mPFC/PAG 会减少肠道杯状细胞、降低粘液分泌，同时上调肠道炎症相关基因。神经示踪与神经切断图表证明，mPFC、PAG 存在直达小肠的神经纤维，切断迷走神经不影响通路，切除腹腔交感神经节则完全阻断脑对肠道的调控。多组神经手术对照图表表明，切断迷走神经、切除肾上腺无法阻断应激诱导的肠道与造血损伤，阻断交感神经或肠道 α 肾上腺素受体可完全规避上述病变。

图7：mPFC-PAG 通过交感神经调控肠道微环境

创新点

3.1 完整构建脑 - 肠 - 骨髓多级联动调控轴

过往研究仅单独分析脑肠、肠免疫局部关联，本文按照“中枢脑区 — 交感神经 — 肠道菌群 — 循环代谢物 — 骨髓干细胞” 完整逻辑分层验证，串联整套实验图表形成闭环证据链，首次完整阐明心理应激远程诱发干细胞早衰的因果网络，填补领域关键空白。

3.2 明确交感神经是脑调控肠道的专属传导通路

依托全套神经示踪、外科手术实验，区分HPA 轴、迷走神经、交感神经三大经典应激通路，证实本损伤通路不依赖糖皮质激素与迷走神经信号，仅依靠交感 - 肠道 α 肾上腺素受体完成信号传递，更新脑肠交互机制认知。

3.3 建立亚精胺 - 自噬 - 铁死亡全新干细胞损伤轴

首次证实心理压力下造血干细胞的主要死亡形式为铁死亡，阐明肠道来源亚精胺依靠线粒体自噬抑制脂质过氧化的分子机制，打通肠道小分子代谢物远程调控骨髓干细胞的全新通路。

3.4 多层次干预策略同步得到系统验证

分别从补充代谢物、补充特定益生菌、阻断交感神经三个层面完成拯救实验，全部干预手段均可逆转应激造血损伤，为压力相关免疫衰老提供多维度全新干预靶点。

3.5 区分应激早衰与生理性衰老分子特征

结合细胞形态与转录组对比实验，明确心理压力仅诱导部分衰老相关通路激活，两种衰老存在显著分子差异，为不同类型干细胞衰老的区分鉴定提供实验依据。

启发

4.1 科研设计层面启发

全文图表遵循由表及里、逐层递进的实验顺序，每组图表仅解决单一层次科学问题，单段内容匹配1-2 组图表，证据层层闭环。开展多器官互作、应激衰老类课题时，可借鉴该分层验证范式，从宏观表型追溯上游中枢、中间介质、微观分子机制，保证实验逻辑清晰完整。

4.2 交叉医学研究启发

心理情绪并非仅局限于中枢神经系统病变，能够通过交感神经、肠道菌群、循环代谢物持续损伤骨髓造血储备，搭建精神医学、血液学、老年医学交叉研究的切入点，为慢性应激引发免疫力衰退提供全新研究方向。

4.3 肠道微生物研究启发

肠道益生菌及其分泌小分子代谢物不局限于肠道局部生理功能，可进入全身循环远程调控远端干细胞稳态，菌群- 代谢物轴是应激、衰老领域极具研究价值的核心方向。

4.4 疾病干预思路启发

对比直接修复受损干细胞的下游方案，从交感神经、肠道菌群上游源头进行干预，能够完整阻断整条损伤通路，干预效果更全面持久，为各类慢性慢病提供源头预防的新思路。

4.5 科研严谨性启发

全文实验均依托小鼠动物模型，作者在讨论部分客观指出同位素示踪、人体临床转化等研究空白，提示科研工作者不可过度放大单一通路的作用，需要客观区分动物实验与人体生理之间的差异，完整呈现研究局限性。

4.6 大众健康层面启发

长期持续负面心理压力会破坏肠道高产有益菌群，降低体内保护性亚精胺水平，持续削弱人体造血与免疫储备；维持稳定情绪、保护肠道有益菌稳态，存在延缓机体免疫衰老的潜在作用。

参考文献：Tian X, Wu B, Yang K, Wang Y, Li Y, Guan J, Wang K, Zhao Y, Sun K, Ling Y, Zheng J, Xie M, Liu W, Ye X, Li C, Jiang L, Zhao M. Psychological stress drives aging-like hematopoietic stem cell dysfunction through a brain-gut-bone marrow axis. Cell Stem Cell. 2026 Jul 2;33(7):1205-1222.e11. doi: 10.1016/j.stem.2026.05.012. PMID: 42392052.

作者介绍：

赵萌教授：中山大学中山医学院二级教授、博士生导师、国家杰出青年科学基金(2023)、国家优秀青年科学基金(2018)、中组部“海外高层次人才”青年项目（2016）、2024年度中国干细胞研究创新科学家奖获得者。

研究方向：

造血干细胞衰老与干预研究：解析造血干细胞衰老的表观遗传与代谢调控机制，探讨其在神经退行性疾病等老年相关疾病中的作用，开发延缓干细胞衰老及促进功能恢复的干预策略；

白血病干细胞耐药机制与靶向研究：基于单细胞转录与代谢组学结合功能分析，系统解析白血病干细胞的耐药与复发机制，筛选关键分子并开发针对耐药克隆的精准靶向干预手段；

骨髓间充质干细胞功能与应用研究：阐明其在造血支持与免疫调控中的作用机制，优化间充质干细胞在骨质疏松、移植植入不良及GVHD治疗中的制备策略与临床转化应用。

蒋琳加研究员：中山大学孙逸仙纪念医院研究员、博士生导师，主要从事干细胞研究。

研究方向：

利用小鼠及斑马鱼模型研究微环境对正常造血干细胞自我更新和造血重建能力的调控作用和机制，以及白血病状态下造血微环境的改变对疾病的发生、发展和治疗的影响。

厚谱实验室（脑体互作研究一神经药效评价）可以开展活体动物组织小分子物质取样分析、自动无接触采血生化分析、葡萄糖钳夹实验、癫病睡眠脑电采集分析、在体电生理记录分析、膜片钳、灵长类电极植入手术及教学、非人灵长类台柱植入手术及教学、大动物颅内注射实验(用于验证医疗器械，脑药实验)、电极研究方向的动物实验验证、脑机相关技术方案解决、脑机手术相关装置设计(比如电极保护接口，设备辅助植入支架等)、小动物肌电采集电极设计手术教学、大鼠脊髓损伤康复验证实验电生大动物脑机闭环设备植入和安全性验证、神经递质代谢产物活体分析、脑立体定位给药、光遗传和光纤记录、组织透明化、小动物行为学迷宫和造模等各种实验，已经与多家知名高校和科研机构完成项目申报和联合实验！