2026年7月29日，同济大学医学院附属同济医院许树长/黄莺团队在《Advanced Science》发表题为“An Anterior Cingulate CortexAnterior Insular Cortex Glutamatergic Circuit Gates StressInduced Visceral Hypersensitivity and Anxiety via Ionotropic Glutamate Receptors Trafficking”的研究论文。该研究以大鼠避水应激模型模拟心理应激介导的中枢启动型 IBS，结合病毒示踪、化学遗传学、光遗传学、离体电生理与分子生物学技术，鉴定出一条 ACC^Glu - AIC^Glu 谷氨酸能兴奋性神经环路；证实该环路通过调控前岛叶皮层内 GluA1/A3、NR2B 离子型谷氨酸受体的突触转运，介导压力诱导的内脏高敏感焦虑共病；同时借助卵清蛋白诱导的单纯内脏痛对照模型，证实该环路具备应激特异性，仅参与心理压力驱动的痛情绪共病，并不介导肠道外周致敏引发的内脏痛。该工作构建了“神经环路突触可塑性” 完整机制链条，为理解内脏感觉与负性情绪整合、应激相关 IBS 的亚型化精准干预提供新的实验依据与潜在治疗靶点。

2.2 ACC 谷氨酸能神经元介导 WAS 诱导的共病表型

cfos 免疫染色结果显示，WAS 应激之后 ACC 脑区激活的神经元主要为 CAMKIIα 标记的谷氨酸能兴奋性神经元，而非 GAD 标记的 GABA 抑制性神经元，提示应激状态下 ACC 谷氨酸能神经元优先被激活。利用化学遗传学工具双向调控 ACC 脑区谷氨酸能神经元。对假应激大鼠激活 ACC 谷氨酸能神经元，大鼠可直接出现内脏高敏感与焦虑样行为；对 WAS 模型大鼠抑制 ACC 谷氨酸能神经元，能够同时缓解内脏高敏感与焦虑样行为。各组动物的自发运动能力、抑郁相关行为没有受到神经元操控的影响。

2.3 解剖与电生理证实 ACC^Glu- AIC^Glu兴奋性投射通路

利用病毒示踪技术解析 ACC 与 AIC 之间的解剖连接关系。化学遗传调控 ACC 谷氨酸能神经元之后，AIC 脑区神经元激活水平随之发生同步改变。逆向病毒注射证实，存在大量 ACC 神经元向 AIC 发出投射；与之相比 AIC 向 ACC 反向投射信号微弱。进一步细胞亚型鉴定发现，ACC 投向 AIC 的神经元是谷氨酸能神经元；接收该投射的 AIC 下游靶神经元同样以谷氨酸能神经元为主。WAS 应激状态下，AIC 内部被激活的也主要是谷氨酸能神经元。

结合光遗传学与离体脑片电生理验证功能连接。光刺激 ACC 投射纤维，可以在 AIC 下游神经元记录到兴奋性突触后电流，该电流可以被 AMPA 受体拮抗剂完全阻断，证实二者存在单突触兴奋性化学传递。针对 ACC 投向 AIC 的神经元进行电生理记录发现，WAS 模型大鼠该群神经元放电兴奋性显著上升，诱发动作电位所需刺激阈值更低，同等电流刺激下放电频率更高。

2.4 特异性激活 ACCAIC 环路复刻内脏焦虑共病

采用 CreDIO 病毒策略，只选择性激活 ACC 当中投射向 AIC 的谷氨酸能神经元，不干预 ACC 其他神经元。cfos 染色证明靶向神经元可以被有效激活。内脏痛检测结果显示，特异性激活 ACC - AIC 环路之后，原本无应激的假应激大鼠出现明显内脏高敏感。行为学结果显示，动物的抑郁样行为、自主活动距离不受环路激活影响；旷场实验大鼠进入中心区域的行为减少，高架十字迷宫焦虑指数显著上升，出现焦虑样表型。

2.5 特异性抑制 ACCAIC 环路改善 WAS 模型的共病表型

在 WAS 模型大鼠中，投射特异性抑制 ACC^Glu - AIC^Glu 环路。cfos 染色证实靶向投射神经元活动被有效抑制。内脏运动反应结果显示，抑制该环路可以明显降低 WAS 大鼠对结直肠扩张刺激的内脏敏感性。行为检测结果提示，环路抑制不会改变大鼠抑郁样行为和总体运动能力；旷场实验中大鼠进入中心区的频次与停留时间回升；高架十字迷宫中焦虑指数显著下降，焦虑样行为得到缓解。

2.6 双向调控 AIC 谷氨酸能神经元可模拟、逆转共病表型

直接对 AIC 脑区谷氨酸能神经元开展双向化学遗传调控。在假应激大鼠激活 AIC 谷氨酸能神经元，可以重现内脏高敏感和焦虑；在 WAS 大鼠抑制 AIC 谷氨酸能神经元，则能够逆转内脏过敏，同时改善焦虑相关行为。各组之间抑郁行为、大鼠运动总距离没有统计学差异。

2.7 ACC-AIC 环路调控 AIC 突触谷氨酸受体转运

聚焦突触层面分子机制。蛋白检测结果区分神经元总蛋白与突触体蛋白，WAS 应激不会明显改变受体总蛋白水平，但 AIC 突触组分内 GluA1、GluA3 以及 NR2B 受体亚基表达上调。离体电生理结果显示 WAS 大鼠 AIC 神经元 AMPA、NMDA 受体介导的突触电流幅度增大。进一步进行环路操控，激活 ACC - AIC 环路可以使假应激大鼠 AIC 突触出现上述受体上调现象；抑制该环路则能够逆转 WAS 大鼠突触受体异常增高。电生理记录同步印证，环路活性改变直接影响 AIC 神经元谷氨酸受体介导的电流大小。

2.8 拮抗 AIC 突触谷氨酸受体可缓解共病表型

通过 AIC 脑区局部微量给药，联合阻断 GluA1/A3 与 NR2B 受体。内脏痛检测显示，受体拮抗处理后 WAS 大鼠内脏高敏感得到明显改善。行为学结果表明，药物干预不会影响抑郁样行为与动物自主运动能力；旷场、高架十字迷宫指标同步改善，大鼠焦虑水平下降。

3.1 完整构建 “环路突触” 级联作用机制

本研究搭建起从上游神经环路到下游突触可塑性的完整证据链条。阐明心理应激条件下，ACC^Glu- AIC^Glu 谷氨酸环路通过调控 AIC 突触离子型谷氨酸受体转运，同步介导内脏高敏感与焦虑，解释了内脏感觉和负性情绪共病的发生机理。

3.2 明确环路功能边界，区分共病特有通路与疼痛通用通路

该工作把 ACC 的通用内脏痛处理功能，和 ACC - AIC 环路的应激放大功能进行切割。ACC 参与多种来源内脏痛信号处理，而 ACC - AIC 环路不是感知内脏痛的基础通路，是专门用来耦合内脏疼痛与焦虑情绪的应激特异性放大器，解释 IBS 不同亚型背后环路差异。

3.3 投射特异性操控提升因果证据等级

研究没有简单对 ACC 脑区做整体激活抑制，而是利用 CreDIO 病毒体系精准操控 ACC 投射到 AIC 的特定神经元亚群，排除脑区内其他神经元亚群带来的混杂效应，更加严谨证实该投射环路的真实生理病理功能。

3.4 为 IBS 精准干预提供动物实验依据

动物层面区分中枢启动、外周启动 IBS，提示靶向该环路及下游 AIC 谷氨酸受体的干预手段，更适合应激伴随焦虑共病的 IBS 亚型，而不适用于单纯肠道来源内脏痛，给后续转化研究提供参考。