尼古丁是一种高度成瘾的物质,自然存在于烟草中。尼古丁等成瘾药物被认为会“劫持”强化学习的机制：踩低正常状态的奖赏效应，拉高对药物的奖赏效应。这种异常的强化学习过程被认为可能是药物成瘾的基础。

中脑腹侧被盖区(VTA)是大脑两条主要的多巴胺神经通路的一部分。尼古丁通过直接激活表达在中脑 多巴胺（DA） 上表达和 GABA 神经元上的烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 发挥效应。

2021年7月10日法国科学家Philippe Faure在Neuron杂志上发表文章揭示了尼古丁抑制VTA投射到杏仁核的多巴胺神经环路促进焦虑。

尼古丁激活或抑制VTA脑区多巴胺神经元

研究人员通过静脉注射尼古丁后，电生理实验发现VTA脑区DA神经元放电频率或增加，或降低，部分激活或抑制DA神经元，称为尼古丁激活神经元和抑制神经元。

病毒示踪追溯尼古丁激活和抑制的神经环路

随后分别向NAc脑区和杏仁核脑区注射逆行示踪病毒，结果发现93%尼古丁激活的神经元投射到NAc脑区（VTA-NAc），86%尼古丁抑制的神经元投射到杏仁核（ VTA-Amg）。这样就形成激活的VTA-NAc环路、抑制的VTA-Amg环路。

为了进一步证实尼古丁的特异性VTA-NAc 和 VTA-Amg环路，他们向NAc和Amg脑区注射病毒载体的DA荧光感受器，尾静脉注射尼古丁后NAc脑区DA释放增加，Amg脑区DA释放减少。这些结果证实，尼古丁可驱动 VTA 的两个不同 DA环路中发挥相反的功能反应。

之前的尼古丁依赖于VTA脑区的多巴胺（DA）系统产生奖赏效应，也会产生焦虑、应激相关的抑郁样行为的负向效应。

尼古丁引起焦虑样行为

研究人员发现腹腔静脉注射尼古丁（0.5mg/kg）后小鼠在O形迷宫和旷场行为学中表现出明显的焦虑样行为。特异性向VTA脑区注射尼古丁，小鼠也会表现出焦虑样行为。

在β2型nAChR敲除小鼠中，尼古丁并不会引起VTA脑区DA神经元激活或抑制反应，也不会出现焦虑样行为；而在VTA区域特异性表达β2型nAChR后尼古丁就能发挥上述效应了。

研究人员接下来探究这VTA-NAc 和 VTA-Amg两个神经环路的行为效应。光抑制VTA-Amg环路后引起焦虑样行为，激活该神经环路后发挥抗焦虑效应，但不引起条件位置偏好。

而无论是光激活还是光抑制VTA-NAc环路后均不会对焦虑行为产生影响，但激活该环路引起条件位置偏好。

在腹腔注射尼古丁的同时光激活VTA-Amg神经环路后，小鼠并不表现出焦虑样行为。表明激活该神经环路可阻断尼古丁的负向情绪行为。

总的来说，本文通过尼古丁引起VTA脑区中两种不同的神经元反应，发现了VTA-NAc的激活环路 和 VTA-Amg抑制环路。这两个环路各司其职：激活环路参与奖赏动机行为，抑制环路参与负向情绪（焦虑）行为。

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