中国医学科学院许琪团队发现血液BICD2的DNA甲基化或成为抑郁症诊断的biomarker
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作者:佚名
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发布时间: 2022-08-30
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重度抑郁症（MDD）是一种常见的精神障碍性疾病，以持续性的悲伤和快感缺失为主要的临床表征。迄今为止，抑郁症的诊断仍旧依赖于临床上和患者的交流以及抑郁症相关量表的测评，仍缺乏有效的临床诊断生物标记物和准确的预后评估指标。
重度抑郁症（MDD）是一种常见的精神障碍性疾病，以持续性的悲伤和快感缺失为主要的临床表征。迄今为止，抑郁症的诊断仍旧依赖于临床上和患者的交流以及抑郁症相关量表的测评，仍缺乏有效的临床诊断生物标记物和准确的预后评估指标。
MDD是一类复杂的精神疾病，由遗传、环境和表观遗传因素共同作用介导疾病的发生。压力应激是引发MDD的主要环境因素之一，可以通过影响表观遗传修饰和基因表达共同介导MDD的发生。DNA甲基化是最主要的表观遗传修饰，其稳定性和可逆性的特征，被认为是富有前景的疾病诊断的生物标记物。
2022年7月18日，中国医学科学院基础医学研究所许琪团队在PNAS上发表“Elevated BICD2 DNA methylation in blood of major depressive disorder patients and reduction of depressive-like behaviors in hippocampal Bicd2-knockdown mice”的研究论文，通过对四组独立的抑郁症患者队列进行研究，发现抑郁症患者血液中BICD2的DNA甲基化标记物水平显著增加，或可成为诊断抑郁症的biomarker。1.重度抑郁症患者血液中BICD2的DNA甲基化水平明显上升
对四组不同临床队列的MDD患者的血液进行全基因组DNA甲基化分析和mRNA转录组分析，发现在四组MDD患者中，均能检测到BICD2的DNA甲基化水平明显增加和mRNA的表达水平明显降低。下一步使用Sequenom Mass Array对BICD2的DNA甲基化结果进行分析，发现BICD3的3'UTR中检测到7个CpG甲基化位点，其中第5个位点cg14341177在MDD患者中的甲基化水平最为明显。 图1：抑郁症患者外周血BICD2的甲基化水平明显上升
2.抑郁模型小鼠外周、海马脑区的Bicd2甲基化水平变化显著
BICD2在人类和小鼠模型中具有高度同源性，因此使用慢性温和不可预知应激模型（CUMS）构建抑郁模型小鼠，发现抑郁模型小鼠外周血中bicd2的3'UTR甲基化水平明显增加，bicd2的mRNA表达水平明显降低，表现出和抑郁症患者的一致性。对抑郁模型小鼠多个脑区的bicd2甲基化水平进行分析，发现与mPFC、NAc、杏仁核、PVN相比，bicd2的甲基化水平仅在海马脑区显著降低，且bicd2蛋白的表达水平显著增加。对MDD死亡患者的海马进行检测，也发现BICD2蛋白表达显著增加。图2：抑郁模型小鼠和抑郁症患者海马BICD2蛋白表达水平显著降低
3.敲低海马bicd2增加BDNF的表达改善抑郁样行为
使用重组腺相关病毒将Bicd2的shRNA注射到抑郁模型小鼠的海马脑区，能明显降低Bicd2蛋白的表达，改善小鼠的抑郁样行为。进一步检测发现，敲低海马脑区Bicd2的表达能明显增加BDNF的蛋白表达水平，激活BDNF/TrkB/Akt信号通路，发挥抗抑郁作用。图3:敲低海马bicd激活BDNF/TrkB/Akt信号通路
本文通过对四个独立队列的重度抑郁症患者的血液进行分析，发现抑郁症患者血液的BICD2的DNA甲基化水平明显增加，并揭示了BICD2在海马脑区介导抑郁症发病的病理学机制，提示血液BICD2的DNA甲基化有潜力成为诊断抑郁症的biomarker。
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