1、AD模型早期存在异常的稳态突触可塑性

研究人员通过电生理实验发现2月龄和3月龄App-NL-G-F 小鼠海马CA1脑区锥体神经元自发性兴奋性突触后电流增加（该时期还未出现Aβ沉积），然而4月龄该品系小鼠自发性兴奋性突触后电流减弱，这种突触可塑性在6月龄增强。免疫荧光实验发现4月龄App-NL-G-F 小鼠海马CA1脑区神经元激活减少，在6月龄增加激活增多。
单细胞测序技术发现3.5月龄App-NL-G-F 小鼠海马CA1脑区中200个差异性表达基因中约三分之一与突触可塑性有关，其中Gria1和Gria2编码AMPA受体(AMPAR)亚基表达降低，表达上调最为显著的是Pmch。这些电生理、分子实验证实App-NL-G-F 小鼠海马CA1脑区锥体神经元在3月到4月龄之间发生稳态的突触可塑性。

图1：App-NL-G-F 小鼠海马突触可塑性存在时间依赖性变化

2、海马MCH调控稳态突触可塑性

为进一步证实MCH在海马突触可塑性中的作用，离体细胞实验发现孵育MCH可减弱海马神经元兴奋性突触后电流，GluA1丝氨酸845位点磷酸化水平表达降低，在给与GABAB受体激动剂后可明显阻断MCH诱发的突触强度减弱效应。3月龄App-NL-G-F 小鼠CA1脑区锥体神经元孵育MCH后也可明显减弱微小兴奋性突触后电流。

图2.海马MCH调控稳态突触可塑性

3、AD早期海马 MCH 轴突形态出现障碍

在经历睡眠剥夺后出现睡眠反弹过程中，野生型小鼠海马脑区MCH阳性神经元激活增多，但在App-NL-G-F 小鼠并没有出现这种增强。进一步记录不同睡眠时期时长，结果发现App-NL-G-F 小鼠快速眼动睡眠时间减少，但非快速眼动睡眠和觉醒时期两个阶段维持时间未发生变化。

免疫荧光实验发现6月龄App-NL-G-F 小鼠海马脑区MCH阳性信号面积增多，在AD患者中也能观察到类似变化。在睡眠剥夺和睡眠反弹期野生型小鼠海马脑区MCH阳性信号个数增多，然而App-NL-G-F 小鼠并不存在这种变化，这些结果表明App-NL-G-F 小鼠MCH阳性轴突形态出现障碍。

图3：AD早期海马 MCH 轴突形态出现紊

总结

本文揭示了AD疾病早期海马MCH功能紊乱后引起异常的兴奋性神经元驱动作用，诱发稳态突触可塑性障碍，并破坏睡眠结构。