乳酸盐是丙酮酸的还原的代谢产物，释放到细胞外，就可以作为一种信号分子维持和调控神经元活动。高度糖酵解的星形胶质细胞和少突胶质细胞可以直接将乳酸输送到神经元，通过乳酸脱氢酶(LDH)支持神经元的氧化磷酸化。单羧酸转运体（MCTs）是一类质子连接的质膜转运体，负责在细胞内外转运乳酸,从而成为酵解的关键分子。

小胶质细胞作为大脑主要的免疫细胞，发挥吞噬细胞碎片、促进伸进发生、血管生成和免疫监视功能，因此需要充分利用各种代谢底物供应能量。在没有葡萄糖能力供应情况下，小胶质细胞利用谷氨酰胺或脂肪酸作为能力供应，但尚不清楚小胶质细胞是否利用乳酸盐供能。

2023年9月14日瑞士洛桑大学Rosa Chiara Paolicelli研究团队发现敲除小胶质细胞MCT4后运输乳酸盐出现障碍，溶酶体酸化过程受损，最终引起发育期小胶质细胞吞噬突触功能障碍，成年期表现出焦虑样行为。

1、小胶质细胞MCT4调控发育期海马突触修剪过程

MCTs属于溶质运载蛋白家族，其成员共有14个，其中MCT1,MCT2和MCT4表达在小胶质细胞上。离体细胞实验发现乳酸盐可特异性促进小胶质细胞MCT4（Slc16a3基因编码）的表达，但不影响MCT1和MCT2的表达。

离体细胞实验发现乳酸盐可促进小胶质细胞溶酶体酸化，不影响溶酶体的结构，但敲除小胶质细胞MCT4 后可显著阻断乳酸引起的溶酶体酸化，吞噬突触结构的能力增强。为进一步证实上述结果，研究人员通过免疫荧光实验发现出生后2周小胶质细胞MCT4 敲除小鼠(MCT4 cKO )海马脑区突触密度增多，小胶质细胞吞噬突触结构更多，即表明小胶质细胞MCT4调控发育期海马突触修剪过程。

图1：敲除小胶质细胞MCT4 后显著阻断乳酸引起的溶酶体酸化

2、敲除小胶质细胞MCT4增强海马突触可塑性

电生理实验表明(与野生型小鼠相比)2周龄MCT4 cKO小鼠海马自发性兴奋性突触后电流增强。腹腔注射海人藻酸并不引起野生型小鼠癫痫样活动，但可引起MCT4 cKO小鼠表现出癫痫样活动。代谢组学分析发现2周龄MCT4 cKO小鼠海马组织羟基丁基肉毒碱、己酰基-L-肉毒碱，L-辛酰基肉毒素等酰基肉毒碱中间体水平升高。

图2：敲除小胶质细胞MCT4吞噬突触增多

3、成年小胶质细胞MCT4敲除小鼠存在焦虑行为

发育期海马突触功能增强是否会持续到成年期尼？意外的是，并没有出现这种持续：7月龄MCT4 cKO小鼠海马脑区兴奋性和抑制性突触蛋白水平较正常组低。行为学实验发现7月龄雄性小鼠在旷场实验和高架十字迷宫实验中表现出焦虑样行为，不表现出重复刻板行为、空间记忆功能障碍。

图3：成年小胶质细胞MCT4敲除小鼠存在焦虑行为

总结

本文发现小胶质细胞MCT4缺陷后发育期溶酶体酸化受损，并引起海马区域突触修剪减弱，在成年后表现出焦虑样行为障碍。