胰岛素样生长因子2（IGF2）是最早发现的内源性印迹基因，在细胞增殖,分化,程序性细胞死亡和转化中具有重要作用。在成年哺乳动物中IGF2主要表达在脉络丛、肝脏和大脑中。海马中IGF2水平维持学习记忆功能：学习记忆训练促进IGF2升高，在抑制IGF2可阻碍学习记忆的形成。血管细胞主要由周细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、平滑肌细胞等多种细胞组成。其中周细胞是位于微血管腔表面的血管壁细胞，位于基底膜上，是血脑屏障(BBB)的组成部位，尚不清楚是否参与学习记忆的形成。

2023年10月3日纽约大学Cristina M. Alberini研究团队在Neuron杂志上发表文章揭示神经元活性驱动周细胞表达IGF2维持长期记忆。

1、学习记忆促进周细胞IGF2表达依赖于神经元活性

研究人员利用原位杂交实验发现IGF2富集表达在海马脑区CA1、CA3、DG区域，其中陷窝分子层（SLM）表达最多。在细胞类型上，IGF2表达在兴奋性和抑制性神经元上、星形胶质细胞上，其中表达在血管细胞上最多。抑制性回避学习任务中学习训练可显著增加背侧海马CA1和SLM区域IGF2的表达。进一步的免疫荧光实验IGF2主要表达在周细胞中，在学习训练后可促进其表达。然而通过化学遗传学慢性抑制背侧海马神经活性后学习训练并不促进周细胞上IGF2的表达。

图1：慢性抑制神经活性后学习训练并不促进周细胞IGF2表达

2、背侧海马周细胞上IGF2维持长期记忆的形成

研究人员通过基因工具小鼠实现特异性敲除周细胞上IGF2后并不影响在新物体认知和条件性恐惧记忆中的 短期记忆，但损坏条件性恐惧记忆中的长期记忆。但是仅敲除背侧海马周细胞上IGF2后新物体认知和条件性恐惧记忆中的 短期记忆和长期记忆均受到损害。

考虑到IGF2在成纤维细胞和神经元上存在表达，他们进一步通过基因工具小鼠结合病毒载体工具特异性敲除成纤维细胞或神经元上IGF2后均不会影响新物体认知和条件性恐惧记忆中记忆的形成，表明背侧海马周细胞上IGF2参与长期记忆的形成。

图2：背侧海马周细胞上IGF2参与长期记忆的形成

3、周细胞IGF2参与学习记忆诱导的即早基因表达

上述研究表明学习记忆促进周细胞IGF2表达依赖于神经元活性，他们通过分子实验证实了学习训练促进了细胞骨架活性调节蛋白(ARC)、c-FOS蛋白、早期生长应答因子1(EGR1)蛋白水平的表达（这些蛋白调控神经元即早基因的活性），在敲除周细胞IGF2后上述学习训练并不会促进这些蛋白表达。

之前的研究发现记忆巩固过程中IGF2通过激活其受体IGF2R实现的。学习训练后可促进背侧海马IGF2R的表达，但是在敲除周细胞IGF2后依然可促进IGF2R的表达，可能存在一种代偿性机制。

图3：周细胞IGF2参与学习记忆诱导的即早基因表达

总结

本文发现周细胞来源的IGF2依赖于神经元活性驱动长期学习记忆的形成，揭示了周细胞和神经元互作的新机制。