中山大学项鹏/张小然团队揭示间充质干细胞通过肺-脑轴发挥抗抑郁作用

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来源: | 作者:康森特生物科技 | 发布时间: 2023-11-21 | 340 次浏览 | 分享到:

间充质基质细胞(MSCs) 最初是从骨髓中分离得到的非造血类的干细胞，具有自我更新和多向分化潜能，是目前临床应用最具前景的干细胞类型。MSCs由于其免疫调节和旁分泌特性可能在啮齿类抑郁症动物模型中发挥有益作用。一方面，侧脑室注射MSCs通过分泌神经营养因子增强神经发生发挥抗抑郁作用。腹腔注射MSCs并不会进入大脑，而是被巨噬细胞吞噬，引发免疫调节级联反应发挥保护大脑的作用。另一方面，最近研究发现MSCs通过直接调节关节支配感觉神经元改善骨关节炎疼痛，表明外周感觉神经元和MSCs之间通过旁分泌作用直接相互作用。

2023年11月16日干细胞与组织工程教育部重点实验室、中山大学干细胞与组织工程研究中心项鹏、张小然团队在Nature communications杂志上发表文章揭示了MSCs通过激活肺-脑轴增强DRN脑区5-HT能神经元活性发挥抗焦虑和抗抑郁作用。

一

MSCs激活DRN脑区5-HT能神经元发挥抗抑郁作用

研究人员利用慢性束缚应激模型引起小鼠焦虑样和抑郁样行为，在接受静脉注射MSCs可显著增加小鼠在旷场实验中心区域停留时间，增加十字高架迷宫开放臂的停留时间，减少悬尾实验中的不动时间，表明注射MSCs具有抗焦虑和抗抑郁效应。

考虑到应激相关的焦虑和抑郁障碍主要与中脑多巴胺能系统、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、血清素能系统密切相关，研究人员发现MSCs对下丘脑室旁核分泌促肾上腺素皮质激素释放激素神经元和腹侧被盖区（调控奖赏的关键脑区）的神经元活性影响较小，但显著增强中缝背核（DRN）神经元活性。

电生理实验证实慢性束缚应激后DRN脑区5-羟色胺（5-HT）能神经元放电频率降低，注射MSCs后增强该类型神经元放电频率。进一步通过在DRN脑区注射5, 7-DHT或注射病毒损毁该脑区5-HT能神经元后可取消MSCs的抗焦虑和抗抑郁作用。

图1：MSCs激活DRN脑区5-HT能神经元发挥抗抑郁作用

二

MSCs通过肺迷走感觉神经纤维激活DRN脑区5-HT能神经元

示踪实验发现外周注射绿色荧光蛋白标记的MSCs并不会定位到大脑中，主要定位到肺部位，分布在肺迷走感觉神经纤维周围。进一步实验表明注射MSCs可增强肺迷走感觉神经元活性。伪狂犬病病毒逆行示踪实验发现DRN脑区5-HT能神经元投射到肺部位，并靠近MSCs，表明MSCs通过肺迷走感觉神经纤维激活DRN脑区5-HT能神经元。

图2：MSCs通过肺迷走感觉神经纤维激活DRN脑区5-HT能神经元

三

MSCs通过BDNF-TrkB信号激活DRN脑区5-HT能神经元

为进一步寻找MSCs激活肺迷走感觉神经元的信号机制，研究人员通过组学技术发现MSCs分泌的脑源性神经营养因子（BDNF）可能参与其中。分子实验结果表明MSCs可促进肺迷走感觉神经纤维的BDNF受体TrkB的表达。在敲低BDNF后MSCs并不能发挥明显的激活DRN脑区5-HT能神经元，也并不能逆转慢性应激引起的焦虑样和抑郁样行为障碍。此外，给与TrkB激动剂激活DRN脑区5-HT能神经元同时也能改善慢性应激引起的焦虑样和抑郁样行为，表明MSCs通过BDNF-TrkB信号激活DRN脑区5-HT能神经元。