2024年10月5日中国科学技术大学刘际团队在Nature Communications杂志上发表文章揭示了下丘脑-交感神经-肝轴不依赖肾上腺活性调控急性应激引起的快速血糖升高。
1、CRH通过VMH脑区CRHR2调控急性应激引起的即时血糖升高
足底电击可引起小鼠即时血糖升高（应激后立即升高）和延迟血糖升高（应激后半小时后升高），在进行肾上腺切除术或者使用皮质酮受体拮抗剂均可阻断延迟血糖升高，但不影响快速血糖升高，表明应激引起的快速高血糖反应并不依赖于肾上腺活性。研究人员通过化学遗传学和光遗传学技术激活PVH-CRH神经元后均可引起外周血糖浓度升高。此外，在光抑制PVH-CRH神经元后可阻断足底电击引起的即时和延迟血糖升高。
慢性激活PVH-CRH神经元后可显著增加下丘脑腹内侧（Ventromedial Hypothalamus，VMH）神经元活性。顺行示踪病毒发现PVH-CRH神经元密集投射到VMH。类固醇生成因子-1（Steroidogenic factor 1 ，SF-1）是一种特异性表达在VMH的孤儿核受体，逆行示踪实验发现VMH脑区SF-1阳性神经元（VMH-SF-1神经元）接受PVH-CRH神经元投射。光纤钙成像记录到在足底电击等急性应激下VMH-SF-1神经元钙离子活性增强。
光激活PVH-CRH→VMH-SF-1环路可增加外周血糖水平，抑制该环路后可阻断足底电击引起的即时血糖升高，但不阻断延迟血糖升高。CRH通过其受体CRHR1和CRHR2发挥作用，其中CRHR2特异性表达在VMH。VMH脑区给予CRH受体非选择性拮抗剂后可阻断足底电击引起的即时血糖升高。给予CRHR2选择性拮抗剂，而不是CRHR1拮抗剂，也可阻断足底电击引起的即时血糖升高。特异性敲除VMH-SF-1神经元上CRHR2后急性应激并不能引起血糖升高。表明CRH通过VMH脑区CRHR2调控急性应激引起的即时血糖升高。
图1、CRH通过VMH脑区CRHR2调控急性应激引起的即时血糖升高
2、RH降低GABAA受体 β3亚基Ser408/409磷酸化水平增强VMH脑区神经元活性
为进一步探究CRH是如何调控VMH脑区神经元活性的，研究人员发现CRH可增加VMH-SF-1神经元动作电位放电频率，增加其兴奋性，敲除CRHR2可阻断这种兴奋作用。此外，CRH可降低VMH-SF-1神经元自发性抑制性突触后电流，但不影响兴奋性突触后电流。γ-氨基丁酸A类受体GABAA受体拮抗剂可阻断CRH对VMH-SF-1神经元的兴奋作用，也阻断对自发性抑制性突触后电流的抑制作用。
进一步电生理实验发现CRH通过减少GABAA受体转运到突触后膜进而抑制VMH-SF-1神经元的抑制性突触后电流。大多数GABAA受体由2α, 2β 和 1γ亚基组成，其中CRH仅降低GABAA受体 β3亚基。GABAA受体 β3亚基的膜转运通过激活其Ser408/409磷酸化位点实现的。然而，离体细胞实验发现CRH可降低GABAA受体 β3亚基Ser408/409磷酸化水平。
图2、CRH降低GABAA受体 β3亚基Ser408/409磷酸化水平增强VMH脑区神经元活性
3、下丘脑-交感神经-肝轴介导急性应激引起的即时血糖升高
已有研究证实VMH可通过交感神经通路调控葡萄糖代谢。VMH脑区CRHR2阳性神经元（VMH-CRHR2神经元）密集投射到迷走神经背运动核 （dorsal motor nucleus of the vagus nerve ，DMV)、中缝苍白核(raphe pallidus nucleus, RPa)，少量投射到孤束核（nucleus tractus solitarius ，NTS)。光激活VMH-CRHR2→DMV或VMH-CRHR2→NTS环路均不影响血糖水平，激活VMH-CRHR2→RPa环路可增加血糖水平。光抑制VMH-CRHR2→RPa环路后可阻断足底电击引起的即时血糖升高，不影响延迟血糖水平。
下丘脑通过激活中间带外侧核(intermediolateral nucleus,IML)支配的交感神经元促进肝脏合成葡萄糖。病毒示踪实验发现投射到IML的RPa神经元同时也接受VMH-CRHR2神经元的兴奋性输入。切除支配肝脏的交感神经后可阻断急性应激引起的即时血糖升高，也阻断激活PVH-CRH→VMH环路引起的血糖升高。
病毒示踪实验表明在PVH-CRH神经元和VMH-CRHR2神经元均能接受肝脏的逆行投射纤维。VMH脑区注射CRHR2拮抗剂或切除支配肝脏的交感神经均能减少捕食者引起的逃跑反应。这些结果表明下丘脑-交感神经-肝轴介导急性应激引起的即时血糖升高。
图3、下丘脑-交感神经-肝轴介导急性应激引起的即时血糖升高
总结
本文揭示了CRH通过不同通路引起急性应激反应的早期和晚期血糖升高机制:通过肾上腺素活性调控晚期血糖升高，通过下丘脑-交感神经-肝轴调控早期血糖升高。
