2025年2月27日加拿大拉瓦尔大学Caroline Menard团队在nature neuroscience杂志发表文章揭示了星形胶质细胞大麻素CB1受体通过调控血脑屏障促进应激抵抗性。

1、 应激抵抗小鼠NAc 星形胶质细胞CB1受体表达增多

慢性社交挫败应激（CSDS）模型是建立应激诱发抑郁症的最多啮齿类动物模型之一。根据社交行为的表现，经历CSDS的小鼠可分为应激敏感小鼠（存在社交逃避）和应激抵抗小鼠（社交正常）。应激敏感小鼠表现出的血脑屏障损伤存在性别和脑区差异性：雄性伏隔核（NAc)和雌性前额叶皮层（PFC）。分子实验结果发现编码CB1受体的基因Cnr1 mRNA水平在雄性应激抵抗小鼠NAc区域显著上调，在雌性前额叶皮层并未观察到类似现象。免疫荧光实验进一步表明雄性应激抵抗小鼠NAc shell区域星形胶质细胞CB1受体表达增多，然而应激抵抗和敏感小鼠NAc core脑区神经元CB1受体表达均增多。

图1、应激抵抗小鼠NAc 星形胶质细胞CB1受体表达增多

2、星形胶质细胞CB1受体调控应激敏感性和抵抗性

研究人员通过病毒工具特异性增加NAc shell区域星形胶质细胞CB1受体表达后可发挥抗焦虑作用，但不影响正常小鼠的社交行为。过表达星形胶质细胞CB1受体表达后可显著改善慢性应激引起的焦虑和抑郁样行为，即促进应激抵抗性。特异性降低NAc shell区域星形胶质细胞CB1受体表达后不影响正常小鼠的社交行为，但可显著减少应激小鼠的社交时间，即促进应激敏感性。敲低NAc core脑区神经元CB1受体表达后并不影响小鼠对应激的行为反应。

免疫荧光实验发现应激敏感小鼠NAc shell区域血管上CB1受体表达降低，抵抗性小鼠血管上CB1受体表达增多。单细胞测序实验发现增加NAc shell区域星形胶质细胞CB1受体表达后促进应激敏感小鼠血管相关基因表达，减少炎基因表达。

图2、星形胶质细胞CB1受体调控应激敏感性和抵抗性

3、运动训练和抗抑郁药物通过星形胶质细胞CB1受体发挥抗抑郁作用

内源性大麻素主要包括N-乙酰乙醇胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)两大类。神经元和星形胶质细胞2-AG的主要合成酶二酰基甘油脂肪酶α (DAGLα)，单酰基甘油脂肪酶（MAGL）是主要的水解酶。实验发现应激抵抗小鼠NAc 区域2-AG水平降低，敏感小鼠并不存在这种变化。应激抵抗和敏感小鼠NAc 区域AEA水平并不存在显著性变化。有意思的是，应激抵抗小鼠NAc 区域星形胶质细胞2-AG和AEA水平均升高，DAGLα表达水平也升高。

经历跑步训练后可增加NAc 区域CB1受体表达，并能改善应激引起的社交障碍。敲低CB1受体表达后可阻断跑步训练的促进应激抵抗性作用。此外，经过3周抗抑郁药物治疗后改善应激小鼠抑郁样行为后也促进NAc 区域CB1受体表达。

图3、运动训练通过星形胶质细胞CB1受体发挥抗抑郁作用

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

参考文献：Dudek, K.A., Paton, S.E.J., Binder, L.B. et al. Astrocytic cannabinoid receptor 1 promotes resilience by dampening stress-induced blood–brain barrier alterations. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01891-9