2025年11月21日贝勒医学院Benjamin Deneen在Nature Neuroscience杂志发表文章揭示在阿尔茨海默病动物模型海马星形胶质细胞Sox9通过MEGF10吞噬Aβ斑块，过表达Sox9可促进这种吞噬作用，改善认知功能。

1、Sox9调控衰老后海马星形胶质细胞形

通过免疫荧光实验发现，与4月龄小鼠相比，18月龄小鼠星形胶质细胞中Sox9的表达水平显著升高。染色质免疫沉淀18月龄转录因子Sox9的DNA结合序列显著减弱。特异性敲除星形胶质细胞Sox9后4月龄小鼠海马星形胶质细胞结构未出现变化，18月龄小鼠星形胶质细胞结构复杂性显著降低，星形胶质细胞钙离子活性减弱，长时程增强作用减弱。

图1、Sox9调控衰老后海马星形胶质细胞形态

2、Sox9促进星形胶质细胞吞噬Aβ斑块

衰老是阿尔茨海默病（AD）最主要的危险因素。AD患者及APP−NLGF模型动物中海马星形胶质细胞中Sox9的表达水平显著升高。特异性敲除星形胶质细胞Sox9后4月龄APP−NLGF模型动物海马神经元萎缩增加，Aβ斑块形成增多。6月龄APP−NLGF模型动物海马注射过表达Sox9后可显著降低Aβ斑块，并能显著改善新物体识别实验的认知功能，并不引起焦虑样行为。

免疫荧光实验表明6月龄APP−NLGF模型动物海马星形胶质细胞吞噬Aβ斑块的作用增强，在敲除星形胶质细胞Sox9这种吞噬作用减弱。过表达星形胶质细胞Sox9可显著促进APP−NLGF模型动物海马星形胶质细胞吞噬Aβ斑块。原代星形胶质细胞离体培养实验发现过表达Sox9可促进星形胶质细胞吞噬Aβ寡聚体。

淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，简称APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶连续切割生成β淀粉样蛋白（Aβ）。APP可表达在星形胶质细胞、神经元、小胶质细胞等细胞中，为确定星形胶质细胞特异性吞噬神经元来源Aβ，研究人员利用病毒工具特异性实现神经元表达APP-NL-F，结果发现星形胶质细胞可吞噬APP-NL-F，过表达Sox9可促进这一吞噬作用，上述结果表明Sox9可促进星形胶质细胞吞噬Aβ斑块。

图2、Sox9促进星形胶质细胞吞噬Aβ斑块

3、Sox9通过MEGF10促进星形胶质细胞吞噬Aβ斑块

星形胶质细胞可通过期吞噬受体MEGF10实现吞噬功能。18月龄特异性敲除Sox9小鼠中星形胶质细胞MEGF10表达降低。过表达Sox9后6月龄APP−NLGF模型动物海马星形胶质细胞MEGF10表达增多，提示Sox9可直接调控MEGF10的表达。6月龄APP−NLGF模型动物海马脑区过表达MEGF10后Aβ斑块形成减少，星形胶质细胞吞噬Aβ斑块增多，并能显著改善认知功能。

图3、Sox9通过MEGF10促进星形胶质细胞吞噬Aβ斑块

总结：

本文发现在AD动物模型中海马转录因子Sox9可通过MEGF10吞噬已存在的Aβ斑块，改善认知功能。